Un autoinyector de epinefrina (o autoinyector de adrenalina , también conocido por la marca comercial EpiPen ) es un dispositivo médico para inyectar una o más dosis medidas de epinefrina (adrenalina) mediante tecnología de autoinyección . Se utiliza con mayor frecuencia para el tratamiento de la anafilaxia . El primer autoinyector de epinefrina se comercializó en 1983.
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Los autoinyectores de epinefrina son dispositivos portátiles que llevan quienes tienen alergias graves; la epinefrina administrada por el dispositivo es un tratamiento de emergencia para la anafilaxia . [1] [2]
Cuando se sospecha anafilaxia, se debe administrar una solución de epinefrina lo antes posible como inyección intramuscular , en la mitad del lado externo del muslo, que corresponde a la ubicación del músculo vasto lateral . [3] La inyección puede repetirse cada 5 a 15 minutos si no hay una respuesta suficiente. [4] Se necesita una segunda dosis en el 16-35% de los episodios y rara vez se requieren más de dos dosis; en alrededor del 80% de los casos en los que se administra una segunda dosis, lo hace un profesional médico. [4] No está claro quiénes son las personas que podrían necesitar una segunda inyección al principio. [4] Se prefiere la vía intramuscular a la administración subcutánea porque esta última puede tener una absorción retardada. [4] [5] Los efectos adversos menores de la epinefrina incluyen temblores , ansiedad, dolores de cabeza y palpitaciones . [4]
La epinefrina en los autoinyectores caduca después de un año. [2] Un estudio en conejos mostró que la epinefrina intramuscular tiene una efectividad reducida después de su vencimiento; ese estudio también recomendó que si el medicamento en un dispositivo vencido no ha comenzado a precipitar (si la solución no está turbia y no tiene partículas en su interior), usar el dispositivo vencido es mejor que no inyectar nada en una situación de emergencia. [6]
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Los dispositivos contienen una dosis fija de epinefrina y una aguja con resorte (o, en el caso de AuviQ, una aguja impulsada por CO2 ) que sale de la punta o el borde del dispositivo y penetra la piel del receptor para administrar el medicamento mediante inyección intramuscular . [2]
Las personas a quienes se les prescriben autoinyectores de epinefrina deben recibir capacitación sobre cómo usar el dispositivo específico prescrito. [1] [4] Se desconoce la tasa de inyecciones involuntarias con estos dispositivos, pero una revisión de 2009 encontró que la tasa está aumentando. [7] Las inyecciones involuntarias se administran en un dedo o pulgar alrededor del 90% de las veces; causan un dolor intenso localmente, pero generalmente se resuelven por completo. [7] La causa de las inyecciones involuntarias se ha atribuido a fallas de diseño, donde el dispositivo se confunde con un bolígrafo o el usuario se equivoca en qué extremo del dispositivo contiene la aguja. [7]
La Agencia Europea de Medicamentos realizó una revisión de la seguridad de los dispositivos que se encontraban entonces en el mercado y encontró varios factores que determinan si los dispositivos administran con éxito el medicamento en el músculo, incluidos "la longitud de la aguja, el grosor de la grasa debajo de la piel, la forma en que funciona el autoinyector (por ejemplo, si tiene resorte o no), el ángulo en el que se coloca el dispositivo sobre la piel y la fuerza utilizada para activar el dispositivo, así como lo bien que el usuario sigue las instrucciones para la inyección". [8] Encontró que el nivel de capacitación del usuario era el factor más importante que determinaba una administración exitosa, y solicitó a las empresas que desarrollaran mejores materiales de capacitación para los médicos y las personas a quienes se prescriben los dispositivos. [8]
En 2013, el médico de urgencias Seth C. Hawkins y sus coautores publicaron una técnica para obtener múltiples dosis adicionales de epinefrina a partir de los autoinyectores de dosis única usados EpiPen y Adrenaclick. Se destacó que se trataba de una adaptación de emergencia del diseño previsto para entornos austeros cuando no había epinefrina adicional disponible. [9] En 2016, Robinson y Lareau publicaron una técnica similar adaptada a los autoinyectores AuviQ usados. [10]
Los autoinyectores se desarrollaron originalmente para la administración rápida de antídotos de gas nervioso en kits como el Mark I NAAK . El primer autoinyector de epinefrina moderno, el EpiPen, fue inventado a mediados de la década de 1970 en Survival Technology en Bethesda , Maryland, EE. UU. por Sheldon Kaplan [11] [12] y fue aprobado por primera vez para su comercialización por la FDA en 1987. [13]
Una de las personas que colaboró en la creación del EpiPen fue Richard B. Toren. Se le ocurrió la idea de utilizar esta tecnología para las reacciones alérgicas porque su hija era alérgica a las abejas y tenía que llevar encima un complejo kit en caso de que alguna vez le picaran. Después ayudó a modificar ligeramente la tecnología para crear el diseño actual del EpiPen. [14]
En 1996, Survival Technology se fusionó con una empresa llamada Brunswick Biomedical y la nueva empresa se llamó Meridian Medical Technologies . [15] En 1997, Dey, una subsidiaria de Merck KGaA , adquirió el derecho exclusivo para comercializar y distribuir el EpiPen. [16] [17] En 1998 hubo un retiro de un millón de EpiPens, el segundo retiro de este tipo en un año. [18]
En 2001, Meridian y Dey introdujeron una versión de dos paquetes del EpiPen; en ese momento, el dispositivo tenía 23,9 millones de dólares en ventas anuales y representaba el 75% del mercado en los Estados Unidos. [19] En 2002, King Pharmaceuticals adquirió Meridian por 247,8 millones de dólares en efectivo; [17] el acuerdo se completó en enero de 2003. [20] Kaplan continuó mejorando sus diseños a lo largo de los años, presentando, por ejemplo, la patente estadounidense 6.767.336 en 2003. [21]
En 2003, Hollister-Stier recibió la aprobación de la FDA para comercializar un autoinyector de epinefrina llamado Twinject que podía administrar dos dosis de epinefrina, y que había pasado diez años desarrollando. [22] [23] [24] En 2005, vendió el producto a Verus Pharmaceuticals, [22] que lanzó el producto el mismo año. [25] En marzo de 2008, Sciele Pharma adquirió Twinject de Verus [26] y más tarde ese año, Sciele fue adquirida por Shionogi. [27]
En 2007, Mylan adquirió el derecho a comercializar el EpiPen de Merck KGaA como parte de una transacción más grande. [28] En ese momento, las ventas anuales rondaban los 200 millones de dólares [29] y el EpiPen tenía aproximadamente el 90% del mercado. [30]
En 2009, Mylan y King comenzaron a comercializar una nueva versión de EpiPen con el mismo mecanismo básico pero un resorte más fuerte, mejores características de seguridad y marcas e instrucciones más claras; un experto de NBC News estimó que el costo de rediseñar el dispositivo y el empaque puede haber sido de "varios millones de dólares" y el costo de reequipar el proceso de fabricación puede haber "alcanzado los millones de dos dígitos". [31]
En 2009, Teva Pharmaceuticals presentó una ANDA para comercializar un EpiPen genérico en colaboración con Antares Pharma Inc, un fabricante de sistemas de inyección; Pfizer y King los demandaron por infringir la patente estadounidense 7.449.012 que expiraba en 2025; [32] Pfizer, Mylan y Teva llegaron a un acuerdo en abril de 2012 que permitió a Teva comenzar a vender el dispositivo a mediados de 2015, en espera de la aprobación de la FDA. [33]
En 2009, Intelliject, una empresa emergente estadounidense que desarrolla un nuevo autoinyector de epinefrina, licenció su producto a Sanofi . [34]
King fue adquirida por Pfizer en 2010 por 3.600 millones de dólares en efectivo. [35]
En 2010, Sciele/Shionogi se enfrentó a un retiro del mercado de los dispositivos Twinject [36] y lanzó Adrenaclick, una versión modificada del Twinject que podía administrar solo una dosis. [37] [38]
En 2010, los reguladores europeos aprobaron Twinject, [39] y también aprobaron un nuevo autoinyector de epinefrina fabricado por ALK y vendido bajo la marca Jext. [40] [41] Jext se lanzó en la Unión Europea en septiembre de 2011. [42] [43]
También en 2010, Shionogi autorizó a Greenstone, la división de genéricos autorizados de Pfizer, [44] [45] a comenzar a vender un genérico autorizado de Adrenaclick. [46] [47] Los medios señalaron que Pfizer, a través de Greenstone, estaba comercializando un autoinyector de epinefrina genérico cuando Pfizer adquirió King más tarde ese año. [48] En ese momento, King y EpiPen de Mylan tenían el 91% de la participación de mercado mundial de autoinyectores de epinefrina y el 96% del mercado estadounidense. [48]
En 2010, Pfizer y King demandaron a la unidad de genéricos Sandoz de Novartis por violación de patentes después de que Sandoz presentó una ANDA para vender un EpiPen genérico. [49] En respuesta, Sandoz impugnó la validez de las patentes y, a julio de 2016, este litigio estaba en curso. [50]
En 2011, Pfizer y King demandaron a Intelliject y Sanofi después de que las empresas presentaran una solicitud de nuevo fármaco 505(b)(2) [51] para el producto, entonces conocido como "e-cue"; [52] Pfizer, Mylan y Sanofi llegaron a un acuerdo en 2012 en virtud de un acuerdo que permitía que el dispositivo entrara al mercado no antes de noviembre de 2012, pendiente de la aprobación de la FDA. [53] En agosto de 2012, la FDA aprobó el autoinyector, llamado "Auvi-Q" después de que la FDA exigiera un cambio de nombre de "e-cue". [54] El dispositivo está equipado con un chip de sonido para proporcionar instrucciones de voz electrónicas para guiar al usuario en el uso adecuado del dispositivo. [55] [56]
En 2012, Mylan lanzó un programa llamado EpiPen4Schools para vender EpiPens al por mayor y con descuentos a las escuelas; para participar en el programa, las escuelas tenían que aceptar no comprar autoinyectores de epinefrina de ninguna otra compañía durante un año. [57]
En diciembre de 2012, la Asociación Nacional de Juntas Estatales de Educación lanzó una iniciativa política diseñada para "ayudar a las juntas estatales de educación en la elaboración de políticas de salud estudiantil con respecto a la anafilaxia y el acceso y uso de autoinyectores de epinefrina", y abogó por leyes estatales que protegieran a las escuelas de la responsabilidad legal por el almacenamiento y uso de autoinyectores de epinefrina. Gayle Conelly Manchin , madre de la directora ejecutiva de Mylan, Heather Bresch , se había convertido en presidenta de la asociación en 2010, y poco después había discutido las donaciones de la "empresa de su hija" a la asociación. Manchin había sido designada para la junta escolar estatal de Virginia Occidental por su esposo Joe Manchin , entonces gobernador del estado, en 2012. [58]
En 2012, Shionogi, el fabricante de Adrenaclick y Twinject, anunció que dejaría de producirlos; [34] había vendido los derechos de la NDA a una empresa llamada Amedra Pharmaceuticals. [59] [60]
En junio de 2013, Amedra relanzó Adrenaclick. [61] y al mismo tiempo, Lineage Therapeutics lanzó su versión genérica autorizada de Adrenaclick. [62] Lineage era una subsidiaria de propiedad absoluta de Amedra que había adquirido los derechos del genérico autorizado de Adrenaclick de Greenstone/Pfizer. [63]
Después de una exitosa campaña de lobby por parte de Mylan, [29] en 2013, la "Ley de Acceso Escolar a Epinefrina de Emergencia" se convirtió en ley después de ser aprobada por el Congreso con un amplio apoyo bipartidista; protegía a cualquier persona de la responsabilidad si administraba epinefrina a un niño en una escuela (anteriormente, solo los profesionales capacitados o la persona afectada podían administrar el medicamento y estaban expuestos a la responsabilidad), y proporcionaba algunos incentivos financieros para que las escuelas que aún no tenían en stock autoinyectores de epinefrina comenzaran a tenerlos. [64] Joe Manchin, el padre del director ejecutivo de Mylan, era senador en ese momento. [58]
En enero de 2015, Mylan presentó una petición ciudadana ante la FDA planteando inquietudes sobre la solicitud ANDA de TEVA para comercializar un EpiPen genérico y presentó un suplemento adicional más tarde en mayo; la FDA rechazó la petición en junio. [65] [66]
En marzo de 2015, Impax Laboratories adquirió la empresa matriz de Amedra y Lineage, y colocó Amedra y Adrenaclick en su división Impax Specialty Pharma; al mismo tiempo adquirió Lineage, que colocó, junto con su versión genérica de Adrenaclick, en su división Impax Generics. [67] [68]
En mayo de 2015, el autoinyector de epinefrina Emerade desarrollado por la empresa sueca Medeca fue aprobado en Suecia y Alemania; [69] había sido aprobado en el Reino Unido en 2013. [70] También en 2015 Valeant , que había obtenido la licencia de los derechos de Medeca, abandonó sus esfuerzos para lograr la aprobación de Emerade en los EE. UU. [71]
En octubre de 2015, Sanofi retiró voluntariamente del mercado los dispositivos Auvi-Q y Allerject en Norteamérica. [72] [73] La razón indicada por Sanofi fue que se había descubierto que los productos tenían una administración de dosis potencialmente inexacta, que puede incluir una falla en la administración del medicamento. [74] En febrero de 2016, Sanofi rescindió su licencia para fabricar y comercializar Auvi-Q, dejando a Kaléo (Intelliject cambió de nombre) la tarea de considerar cómo y si reintroducir el dispositivo. [75] [76]
En 2015, EpiPen tenía una participación del 89% del mercado de autoinyectores de epinefrina; [57] en la primera mitad del año tenía una participación de alrededor del 85% y Auvi-Q tenía una participación de alrededor del 10%. [29]
En marzo de 2016, la FDA rechazó la solicitud de autorización de comercialización de Teva para un EpiPen genérico, que ya había sufrido varios retrasos. [77]
En 2015, Mylan tuvo alrededor de $1.5 mil millones en ventas de EpiPens, lo que representó el 40% de las ganancias de Mylan. [29] Mylan había mantenido alrededor de una participación de mercado del 90% desde que había adquirido el producto, y había aumentado continuamente el precio de EpiPens a partir de 2009: en 2009, el precio al por mayor de dos EpiPens era de aproximadamente $100; para julio de 2013, el precio era de aproximadamente $265; en mayo de 2015, era de alrededor de $461; y en mayo de 2016, el precio aumentó nuevamente a alrededor de $609, [28] alrededor de un salto del 500% desde el precio en 2009. [78] El costo del medicamento y el dispositivo para Mylan a partir de 2016 fue de aproximadamente $35. [31] En el verano de 2016, cuando los padres se preparaban para enviar a sus hijos de vuelta a la escuela y acudían a las farmacias a comprar nuevos EpiPens, la gente empezó a expresar su indignación por el coste del EpiPen y Mylan fue criticada ampliamente y duramente. [79] [80] En septiembre de 2016, el Fiscal General del Estado de Nueva York inició una investigación sobre el programa EpiPen4Schools de Mylan en Nueva York para determinar si los contratos del programa violaban la ley antimonopolio [81] y el Fiscal General del Estado de Virginia Occidental abrió una investigación sobre si Mylan había dado al estado el descuento correcto bajo el Programa de Reembolso de Medicamentos de Medicaid y citó a la empresa cuando se negó a proporcionar la documentación que solicitaba el estado. [82] En octubre de 2016, Mylan anunció un acuerdo de 465 millones de dólares con el Departamento de Justicia de los EE. UU. por los reembolsos pagados por Mylan a los estados bajo el Programa de Reembolso de Medicamentos de Medicaid . [83]
El 5 de septiembre de 2017, la FDA envió una carta de advertencia al fabricante, Meridian Medical Technologies. La agencia advirtió a Meridian Medical por no investigar los problemas con los dispositivos, retirar los lotes defectuosos y hacer un seguimiento de los problemas encontrados. Según la FDA, el fabricante de dispositivos EpiPen no abordó los fallos conocidos en sus autoinyectores, incluso cuando llegaron cientos de quejas de clientes y las fallas se relacionaron con muertes. Durante una inspección, los empleados de Meridian dijeron a los inspectores que no se les permitía desmontar e investigar las muestras de las quejas, porque solo podían hacerlo si lo "aprobaba la gerencia". [84] [85]
El 16 de agosto de 2018, la FDA aprobó el primer EpiPen genérico de Teva Pharmaceuticals. [86] [87]
En un esfuerzo por abordar la escasez de suministro de EpiPens, [88] el 21 de agosto de 2018 la FDA aprobó extender las fechas de vencimiento de algunos productos por cuatro meses. [89]
La división Sandoz de Novartis anunció el 9 de julio de 2019 la disponibilidad de Symjepi, una inyección manual de epinefrina como alternativa a los autoinyectores, en versiones de 0,3 mg y 0,15 mg. [90]
En 2015, los siguientes autoinyectores de epinefrina estaban disponibles en varias partes de Europa: Adrenalina WZF, Adrenalina (epinefrina) 1 en 1000 solución inyectable BP autoinyector, Altellus, Anapen, Emerade, EpiPen, Fastjekt, FastPen y Jext. [91] En 2018, tres productos de marca estaban disponibles en los Estados Unidos: Adrenaclick, Auvi-Q y EpiPen. [6]
En 2020, en Canadá se encuentran disponibles tres marcas de autoinyectores: Allerject, Emerade y EpiPen. [92] Health Canada ha aprobado un autoinyector genérico , pero no se comercializa. [93] Entre 2015 y 2020, el único autoinyector comercializado en Canadá fue EpiPen y los problemas de producción provocaron escasez de suministro durante ese período. [94] [95] [96] Durante una escasez de EpiPens en 2018, Health Canada permitió temporalmente la importación de autoinyectores Auvi-Q de los Estados Unidos. [97]
En 2005, los autoinyectores de epinefrina no estaban disponibles en la mayor parte del mundo en desarrollo. [6]
A partir de mayo de 2019 [update], en Canadá el costo mayorista de un solo EpiPen es de aproximadamente CA$ 95,00 . [93]
En septiembre de 2016 [update], dos EpiPens costaban alrededor de 100 dólares en Francia y un máximo de 10 euros para los miembros del seguro médico obligatorio en Alemania. [43] [98]
En septiembre de 2016 [update], dos autoinyectores Jext costaban a los usuarios alrededor de £8,50 (US$11,64) en Gran Bretaña, y el Servicio Nacional de Salud paga alrededor de £48 (US$65,75) para ponerlos a disposición; ese precio era aproximadamente un 17 por ciento menos que en 2013. [43]
En octubre de 2018, se dijo que el suministro de autoinyectores de adrenalina de 150 microgramos era “crítico” en el Reino Unido. Se indicó a los farmacéuticos comunitarios que priorizaran los suministros para niños que pesaban 25 kg o menos. Mylan identificó la escasez debido a problemas de fabricación en mayo de 2018. [99]
En octubre de 2016, el director ejecutivo de Mylan testificó ante el Congreso que Pfizer/King le cobraba a Mylan unos 34,50 dólares por un EpiPen. [31] Los dispositivos suministran un medicamento por valor de aproximadamente 1 dólar. [29] [ aclaración necesaria ] En septiembre de 2016, una consultora de ingeniería de Silicon Valley realizó un análisis de desmontaje del EpiPen y estimó los costes de fabricación y envasado en unos 10 dólares por un paquete de dos. [100]
El EpiPen, fabricado por Meridian Medical Technologies y comercializado por Mylan, ha dominado el mercado. [57] En 2007, cuando Mylan adquirió los derechos para comercializar el producto, las ventas anuales de todos los autoinyectores de epinefrina eran de unos 200 millones de dólares y EpiPen tenía alrededor del 90% del mercado; en 2015, el tamaño del mercado era de unos 1.500 millones de dólares y Mylan todavía tenía alrededor del 90% del mercado. [30] [57] Mylan aumentó el precio de unos 100 dólares por un paquete de dos EpiPen en 2007 a unos 600 dólares en 2016. [78] En el Reino Unido, un EpiPen cuesta 26,45 libras esterlinas en 2015. [101] En Canadá, cuestan unos 120 CAD cada uno. [102]
Mylan adquirió el derecho a comercializar la línea EpiPen de dispositivos autoinyectores de epinefrina de Merck KGaA como parte de su acuerdo de 2007. [28] Heather Bresch , directora ejecutiva de Mylan, vio una oportunidad de aumentar las ventas en los EE. UU. a través del marketing y la promoción, y la compañía lanzó una campaña de marketing para aumentar la conciencia de los peligros de la anafilaxia para las personas con alergias graves que hicieron que la marca EpiPen fuera identificada con los autoinyectores de epinefrina como Kleenex lo es con los pañuelos faciales; la compañía también presionó con éxito a la FDA para ampliar la etiqueta para incluir el riesgo de anafilaxia y, en paralelo, presionó con éxito al Congreso para generar una legislación que hiciera que los EpiPens estuvieran disponibles en lugares públicos como lo están los desfibriladores , y contrató a las mismas personas con las que Medtronic había trabajado en la legislación sobre desfibriladores para hacerlo. [29]
Los esfuerzos de Mylan por mantener su dominio del mercado se vieron ayudados cuando el producto competidor de Sanofi fue retirado del mercado en noviembre de 2015 y aún más cuando el competidor genérico de Teva fue rechazado por la FDA en marzo de 2016. [103] Para la primera mitad de 2015, las ventas de EpiPen representaron el 40% de las ganancias de Mylan. [29] Esas ganancias también se debieron en parte a que Mylan aumentó continuamente el precio de los EpiPens a partir de 2009: en 2007, el precio al por mayor de dos EpiPens era de aproximadamente $100; el precio fue aproximadamente el mismo en 2009; para julio de 2013, el precio era de aproximadamente $265; en mayo de 2015, era de alrededor de $461; y en mayo de 2016, el precio subió de nuevo a alrededor de $609, [28] un salto de alrededor del 500% desde el precio en 2009. [78] El último aumento de precio provocó una indignación generalizada a fines del verano cuando los padres se preparaban para enviar a sus hijos de regreso a la escuela y fueron a las farmacias para obtener nuevos EpiPens. [79] [80] Algunos estadounidenses respondieron al alto precio comprando EpiPens en línea en farmacias fuera de los EE. UU., [104] [105] renunciando a nuevos EpiPens y confiando en su EpiPen vencido, [104] o renunciando a un autoinyector por completo y haciendo que sus hijos lleven jeringas precargadas. [106] [107]
En respuesta a las críticas, Mylan aumentó la asistencia financiera disponible para que algunos pacientes compren EpiPens, [108] un gesto que fue llamado un "movimiento clásico de relaciones públicas" por el profesor de la Escuela de Medicina de Harvard Aaron Kesselheim. [109] Las tarjetas de ahorro de hasta $300 pueden ser utilizadas solo por un pequeño número de personas que necesitan el medicamento, y nadie en Medicaid . No hacen nada sobre el alto precio que todavía pagan las aseguradoras, quienes finalmente pasan el costo a los consumidores. [109] En octubre de 2016, Mylan anunció un acuerdo con el Departamento de Justicia de los EE. UU. sobre los reembolsos pagados por Mylan a los estados bajo el Programa de Reembolso de Medicamentos de Medicaid . [83] El Congreso y otros habían planteado preguntas sobre por qué EpiPen había sido clasificado como un genérico en lugar de un producto propietario en el programa desde 1997; los medicamentos genéricos tienen reembolsos más bajos (13%) que los medicamentos propietarios (23%), y los aumentos de precios de los medicamentos genéricos no se pueden trasladar a los estados, y una forma común de fraude farmacéutico implica la clasificación errónea de medicamentos propietarios como genéricos bajo el programa. [110] En virtud del acuerdo, Mylan aceptó pagar 465 millones de dólares y firmar un acuerdo de integridad corporativa que le exigía desempeñarse mejor en el futuro; [83] el acuerdo también resolvió casos presentados por estados relacionados con los reembolsos. [111]
En agosto de 2016 [update], el genérico autorizado de Adrenaclick costaba $142 en tiendas minoristas. [107] [112]
En septiembre de 2016, un grupo de hackers llamado Four Thieves Vinegar publicó un video y documentos que describen lo que ellos llaman un EpiPencil, un autoinyector que puede construirse usando piezas estándar, por un precio declarado de aproximadamente $30. [113] En esencia, es un autoinyector de insulina reutilizado. [114] Este dispositivo no ha sido sometido a ninguna validación por parte de agencias reguladoras. [113]
{{cite web}}: CS1 maint: bot: original URL status unknown (link)Categoría de comercialización: genérico autorizado por la NDA; número de solicitud o monografía: NDA020800; fecha de inicio de comercialización: 31/03/2010
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