Los anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH-1 (bNAb) son anticuerpos neutralizantes que neutralizan múltiples cepas virales del VIH-1 . [1] Los bNAb son únicos en el sentido de que se dirigen a epítopos conservados del virus, lo que significa que el virus puede mutar , pero los epítopos seleccionados seguirán existiendo. [2] Por el contrario, los no bNAb son específicos para cepas virales individuales con epítopos únicos. El descubrimiento de los bNAb ha llevado a un área importante de investigación, a saber, el descubrimiento de una vacuna, no solo limitada al VIH , sino también a otros virus de mutación rápida como la gripe . [ cita requerida ]
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La siguiente tabla muestra las características de varios bNAb del VIH-1 [3]
Además de dirigirse a epítopos conservados, se sabe que los bNAb tienen largas regiones variables en sus isotipos y subclases de inmunoglobulina (Ig). En comparación con los no bNAb, la variabilidad de la secuencia del isotipo de inmunoglobulina de la línea germinal es 7 veces mayor. Esto implica que los bNAb se desarrollan a partir de una intensa maduración de afinidad en los centros germinales , de ahí la razón de la alta variabilidad de la secuencia en el dominio variable de Ig. De hecho, se ha demostrado que los pacientes con VIH-1 que desarrollan bNAb tienen una alta actividad del centro germinal, como lo demuestran sus niveles comparativamente más altos de CXCL13 plasmático , que es un biomarcador de la actividad del centro germinal. [ cita requerida ]
Las bases de datos en línea como bNAber [4] (ahora descontinuada) y LANL [5] informan y actualizan constantemente el descubrimiento de nuevos bNAb del VIH.
En 1990, los investigadores identificaron el primer bNAb del VIH, mucho más potente que cualquier anticuerpo visto hasta entonces. Describieron el componente viral exacto, o epítopo , que activaba el anticuerpo. Seis aminoácidos en la punta de la proteína de superficie del VIH, gp120 , eran los responsables. El primer bNAb resultó ser clínicamente irrelevante, pero en 1994 otro equipo aisló un bNAb que funcionaba en células tomadas de pacientes. Este anticuerpo se unía a una porción "conservada" de gp120 que sobrevive a muchas de sus mutaciones, afectando a 17 de las 24 cepas analizadas en dosis bajas. Se descubrió otro bNAb que actuaba sobre la proteína gp41 en muchas cepas. Los anticuerpos requieren antígenos para activarse y estos no se identificaron originalmente. [6]
Con el tiempo se aislaron más bNAb, mientras que la clonación de anticuerpos de células individuales hizo posible producir grandes cantidades de anticuerpos para su estudio. En la actualidad se encuentran niveles bajos de bNAb en hasta el 25% de los pacientes con VIH. Los bNAb evolucionan a lo largo de los años y acumulan aproximadamente tres veces más mutaciones que otros anticuerpos. [6]
En 2006, los investigadores habían identificado algunos de los llamados "anticuerpos ampliamente neutralizantes" (bNAb) que actuaban sobre múltiples cepas del VIH. Analizaron 1.800 muestras de sangre de personas infectadas por el VIH de África, el sur de Asia y el mundo angloparlante . Analizaron individualmente 30.000 células B productoras de anticuerpos de una mujer y aislaron dos que pudieron impedir que más del 70% de 162 cepas divergentes del VIH establecieran una infección. Desde 2009, los investigadores han identificado más de 50 bNAb del VIH. [6]
En 2006, un hombre de Malawi se unió a un estudio a las pocas semanas de haberse infectado. Durante un año, donó sangre repetidamente, que los investigadores utilizaron para crear una cronología de los cambios en la gp120 de su virus, su respuesta de anticuerpos y la aparición final de un bNAb. Los investigadores quieren dirigir esta evolución en otros sujetos para lograr resultados similares. Un análisis de bibliotecas masivas de gp120 condujo a una que se unía fuertemente tanto a un anticuerpo original como al bNAb maduro que evolucionó a partir de él. Dar a los pacientes una gp120 modificada que contiene poco más que el epítopo al que se dirigen ambos anticuerpos podría actuar para "preparar" el sistema inmunológico, seguido de un refuerzo que contiene picos de trímeros en la configuración más natural posible. Sin embargo, todavía se está estudiando si los bNAb podrían prevenir la infección por VIH. [6]
En 2009, los investigadores aislaron y caracterizaron los primeros bNAbs del VIH observados en una década. Los dos neutralizadores más amplios fueron PGT151 y PGT152. Podían bloquear aproximadamente dos tercios de un gran panel de cepas del VIH. A diferencia de la mayoría de los otros bNAbs, estos anticuerpos no se unen a epítopos conocidos, en Env o en las subunidades de Env (gp120 o gp41). En cambio, se unen a partes de ambos. Gp120 y gp41 se ensamblan como un trímero. El sitio de unión de los bNAbs se produce solo en la estructura del trímero, la forma de Env que invade las células huésped. [7]
En los últimos años se ha producido un aumento en el descubrimiento de bNAb del VIH-1.