Los opioides son una clase de fármacos que se derivan de las sustancias naturales que se encuentran en la planta de adormidera o las imitan . Los opioides actúan en el cerebro para producir una variedad de efectos, incluido el alivio del dolor. Como clase de sustancias, actúan sobre los receptores opioides para producir efectos similares a los de la morfina . [2] [3]
Los términos “opioide” y “opiáceo” a veces se usan indistintamente, pero existen diferencias clave basadas en los procesos de fabricación de estos medicamentos. [4]
Los efectos secundarios de los opioides pueden incluir picazón , sedación , náuseas , depresión respiratoria , estreñimiento y euforia . El uso a largo plazo puede causar tolerancia , lo que significa que se requieren dosis mayores para lograr el mismo efecto, y dependencia física , lo que significa que suspender abruptamente el fármaco conduce a síntomas de abstinencia desagradables. [10] La euforia atrae el uso recreativo, y el uso recreativo frecuente y creciente de opioides generalmente resulta en adicción. Una sobredosis o el uso concurrente con otros fármacos depresores como las benzodiazepinas comúnmente resulta en muerte por depresión respiratoria . [11]
Debido a que los opioides son adictivos y pueden causar una sobredosis fatal, la mayoría son sustancias controladas . En 2013, entre 28 y 38 millones de personas consumieron opioides de manera ilícita (entre el 0,6% y el 0,8% de la población mundial de entre 15 y 65 años). [12] En 2011, se estima que 4 millones de personas en los Estados Unidos consumieron opioides de manera recreativa o eran dependientes de ellos. [13] A partir de 2015, las mayores tasas de uso recreativo y adicción se atribuyen a la prescripción excesiva de medicamentos opioides y heroína ilícita barata . [14] [15] [16] Por el contrario, los temores sobre la prescripción excesiva, los efectos secundarios exagerados y la adicción a los opioides también se atribuyen al tratamiento insuficiente del dolor. [17] [18]
Vídeo educativo sobre la dependencia de opioides.
Terminología
Opiáceos vs. opioides con estructuras químicas indicadas. Muchos opiáceos clásicos también se conocen como opioides en la nomenclatura moderna. Pero tenga en cuenta que las estructuras químicas no son 100% verdaderas, por ejemplo, a la codeína le falta el grupo 3-metilo, etc.
Los opioides incluyen opiáceos , un término más antiguo que se refiere a dichos fármacos derivados del opio , incluida la propia morfina . [19] Otros opioides son fármacos semisintéticos y sintéticos como la hidrocodona , la oxicodona y el fentanilo ; fármacos antagonistas como la naloxona ; y péptidos endógenos como las endorfinas . [20] Los términos opiáceo y narcótico a veces se encuentran como sinónimos de opioide. Opiáceo se limita correctamente a los alcaloides naturales que se encuentran en la resina de la adormidera, aunque algunos incluyen derivados semisintéticos. [19] [21] Narcótico , derivado de palabras que significan 'entumecimiento' o 'sueño', como término legal estadounidense, se refiere a la cocaína y los opioides, y sus materiales de origen; también se aplica vagamente a cualquier droga psicoactiva ilegal o controlada. [22] [23] En algunas jurisdicciones, todas las drogas controladas se clasifican legalmente como narcóticos . El término puede tener connotaciones peyorativas y generalmente se desaconseja su uso cuando ese es el caso. [24] [25]
Usos médicos
Dolor
El opioide débil codeína , en dosis bajas y combinado con uno o más fármacos, está comúnmente disponible en medicamentos con receta y sin receta para tratar el dolor leve. [26] [27] [28] Otros opioides generalmente se reservan para el alivio del dolor moderado a severo. [27]
Dolor agudo
Los opioides son eficaces para el tratamiento del dolor agudo (como el dolor después de una cirugía). [29] Para el alivio inmediato del dolor agudo moderado a severo, los opioides son con frecuencia el tratamiento de elección debido a su inicio rápido, eficacia y menor riesgo de dependencia. Sin embargo, un nuevo informe mostró un riesgo claro de uso prolongado de opioides cuando se inician analgésicos opioides para el manejo del dolor agudo después de una cirugía o un traumatismo. [30] También se ha descubierto que son importantes en los cuidados paliativos para ayudar con el dolor severo, crónico e incapacitante que puede ocurrir en algunas enfermedades terminales como el cáncer y enfermedades degenerativas como la artritis reumatoide . En muchos casos, los opioides son una estrategia exitosa de atención a largo plazo para quienes padecen dolor crónico por cáncer .
Un poco más de la mitad de todos los estados de EE. UU. han promulgado leyes que restringen la prescripción o dispensación de opioides para el dolor agudo. [31]
Dolor crónico no relacionado con el cáncer
Las directrices han sugerido que el riesgo de los opioides es probablemente mayor que sus beneficios cuando se utilizan para la mayoría de las enfermedades crónicas no cancerosas, incluidos los dolores de cabeza , el dolor de espalda y la fibromialgia . [32] Por lo tanto, deben usarse con precaución en el dolor crónico no canceroso. [33] Si se utilizan, los beneficios y los daños deben reevaluarse al menos cada tres meses. [34]
En el tratamiento del dolor crónico, los opioides son una opción que se debe probar después de haber considerado otros analgésicos menos riesgosos, incluidos el paracetamol /acetaminofén o los AINE como el ibuprofeno o el naproxeno . [35] Algunos tipos de dolor crónico, incluido el dolor causado por la fibromialgia o la migraña , se tratan preferentemente con medicamentos distintos de los opioides. [36] [37] La eficacia del uso de opioides para disminuir el dolor neuropático crónico es incierta. [38]
Los opioides están contraindicados como tratamiento de primera línea para el dolor de cabeza porque afectan el estado de alerta, conllevan riesgo de dependencia y aumentan el riesgo de que los dolores de cabeza episódicos se vuelvan crónicos. [39] Los opioides también pueden causar una mayor sensibilidad al dolor de cabeza. [39] Cuando otros tratamientos fallan o no están disponibles, los opioides pueden ser apropiados para tratar el dolor de cabeza si se puede monitorear al paciente para prevenir el desarrollo de dolor de cabeza crónico. [39]
Los opioides se están utilizando con mayor frecuencia en el tratamiento del dolor crónico no maligno . [40] [41] [42] Esta práctica ha dado lugar a un nuevo y creciente problema de adicción y mal uso de opioides. [33] [43] Debido a varios efectos negativos, el uso de opioides para el tratamiento a largo plazo del dolor crónico no está indicado a menos que otros analgésicos menos riesgosos hayan resultado ineficaces. El dolor crónico que ocurre solo periódicamente, como el dolor nervioso , las migrañas y la fibromialgia , con frecuencia se trata mejor con medicamentos distintos de los opioides. [36] El paracetamol / Tylenol / Acetaminofeno y los antiinflamatorios no esteroides, incluidos el ibuprofeno y el naproxeno , se consideran alternativas más seguras. [44] Con frecuencia se utilizan combinados con opioides, como el paracetamol combinado con oxicodona ( Percocet ) y el ibuprofeno combinado con hidrocodona ( Vicoprofen ), que aumenta el alivio del dolor pero también tiene como objetivo disuadir el uso recreativo. [45] [46]
Otro
Tos
La codeína alguna vez fue considerada como el "estándar de oro" en supresores de la tos , pero esta posición ahora es cuestionada. [47] Algunos ensayos controlados con placebo recientes han encontrado que puede no ser mejor que un placebo para algunas causas, incluida la tos aguda en niños. [48] [49] Como consecuencia, no se recomienda para niños. [49] Además, no hay evidencia de que la hidrocodona sea útil en niños. [50] De manera similar, una guía holandesa de 2012 con respecto al tratamiento de la tos aguda no recomienda su uso. [51] (El análogo opioide dextrometorfano , que durante mucho tiempo se afirmó que era un supresor de la tos tan eficaz como la codeína, [52] ha demostrado de manera similar poco beneficio en varios estudios recientes. [53] )
La morfina en dosis bajas puede ayudar a tratar la tos crónica, pero su uso está limitado por los efectos secundarios. [54]
La capacidad de suprimir la diarrea también produce estreñimiento cuando los opioides se utilizan durante más de varias semanas. [55] Naloxegol , un antagonista opioide selectivo periférico, ahora está disponible para tratar el estreñimiento inducido por opioides. [56]
Dificultad para respirar
Los opioides pueden ayudar con la falta de aire, particularmente en enfermedades avanzadas como el cáncer y la EPOC , entre otras. [57] [58] Sin embargo, los hallazgos de dos revisiones sistemáticas recientes de la literatura encontraron que los opioides no eran necesariamente más efectivos para tratar la falta de aire en pacientes con cáncer avanzado. [59] [60]
Cada año, 69.000 personas en todo el mundo mueren por sobredosis de opioides y 15 millones de personas tienen adicción a los opioides. [65]
En los adultos mayores, el uso de opioides se asocia con un aumento de los efectos adversos, como “sedación, náuseas, vómitos, estreñimiento, retención urinaria y caídas”. [66] Como resultado, los adultos mayores que toman opioides tienen un mayor riesgo de sufrir lesiones. [67] Los opioides no causan ninguna toxicidad orgánica específica, a diferencia de muchos otros medicamentos, como la aspirina y el paracetamol. No se asocian con sangrado gastrointestinal superior ni toxicidad renal . [68]
La prescripción de opioides para el dolor lumbar agudo y el tratamiento de la osteoartritis parecen tener efectos adversos a largo plazo [69] [70]
Según el USCDC , la metadona estuvo involucrada en el 31% de las muertes relacionadas con opioides en los EE. UU. entre 1999 y 2010 y el 40% como única droga involucrada, mucho más alto que otros opioides. [71] Los estudios de opioides a largo plazo han encontrado que muchos los dejan y que los efectos secundarios menores fueron comunes. [72] La adicción ocurrió en aproximadamente el 0,3%. [72] En los Estados Unidos en 2016, la sobredosis de opioides resultó en la muerte de 1,7 de cada 10 000 personas. [73]
Trastornos de reforzamiento
Tolerancia
La tolerancia es un proceso caracterizado por neuroadaptaciones que resultan en una reducción de los efectos de los fármacos. Si bien la regulación positiva de los receptores puede desempeñar a menudo un papel importante, también se conocen otros mecanismos. [74] La tolerancia es más pronunciada para algunos efectos que para otros; la tolerancia se produce lentamente para los efectos sobre el estado de ánimo, el picor, la retención urinaria y la depresión respiratoria, pero se produce más rápidamente para la analgesia y otros efectos secundarios físicos. Sin embargo, la tolerancia no se desarrolla para el estreñimiento o la miosis (la constricción de la pupila del ojo a menos de o igual a dos milímetros). Sin embargo, esta idea ha sido cuestionada, ya que algunos autores sostienen que sí se desarrolla tolerancia para la miosis. [75]
La tolerancia a los opioides se ve atenuada por una serie de sustancias, entre ellas:
La tolerancia es un proceso fisiológico en el que el cuerpo se adapta a un medicamento que se encuentra presente con frecuencia, y generalmente requiere dosis más altas del mismo medicamento a lo largo del tiempo para lograr el mismo efecto. Es una ocurrencia común en personas que toman dosis altas de opioides durante períodos prolongados, pero no predice ninguna relación con el uso indebido o la adicción.
Dependencia física
La dependencia física es la adaptación fisiológica del organismo a la presencia de una sustancia, en este caso un medicamento opioide. Se define por el desarrollo de síntomas de abstinencia cuando se suspende la sustancia, cuando se reduce la dosis de forma brusca o, específicamente en el caso de los opioides, cuando se administra un antagonista ( p. ej ., naloxona ) o un agonista-antagonista ( p. ej. , pentazocina ). La dependencia física es un aspecto normal y esperable de ciertos medicamentos y no implica necesariamente que el paciente sea adicto.
Los síntomas de abstinencia de los opiáceos pueden incluir disforia grave , ansia por otra dosis de opiáceos, irritabilidad, sudoración , náuseas , rinorrea , temblor , vómitos y mialgia . Reducir lentamente la ingesta de opiáceos durante días y semanas puede reducir o eliminar los síntomas de abstinencia. [88] La velocidad y la gravedad de la abstinencia dependen de la vida media del opiáceo; la abstinencia de heroína y morfina ocurre más rápidamente que la abstinencia de metadona . La fase de abstinencia aguda suele ir seguida de una fase prolongada de depresión e insomnio que puede durar meses. Los síntomas de abstinencia de opiáceos se pueden tratar con otros medicamentos, como la clonidina . [89] La dependencia física no predice el uso indebido de drogas ni la verdadera adicción, y está estrechamente relacionada con el mismo mecanismo que la tolerancia. Si bien existen afirmaciones anecdóticas de los beneficios de la ibogaína , los datos que respaldan su uso en la dependencia de sustancias son escasos. [90]
Los pacientes críticos que recibieron dosis regulares de opioides experimentan abstinencia iatrogénica como un síndrome frecuente. [91]
Adicción
La adicción a las drogas es un conjunto complejo de conductas que suelen asociarse al uso indebido de ciertas drogas y que se desarrollan con el tiempo y con dosis más altas de la droga. La adicción incluye la compulsión psicológica, en la medida en que la persona afectada persiste en acciones que conducen a resultados peligrosos o nocivos para la salud. La adicción a los opioides incluye la insuflación o inyección, en lugar de tomar opioides por vía oral como se prescribe por razones médicas. [88]
En países europeos como Austria, Bulgaria y Eslovaquia, las formulaciones orales de morfina de liberación lenta se utilizan en la terapia de sustitución de opiáceos (TSO) para pacientes que no toleran bien los efectos secundarios de la buprenorfina o la metadona . La buprenorfina también se puede utilizar junto con la naloxona para un tratamiento más prolongado de la adicción. En otros países europeos, incluido el Reino Unido, también se utiliza legalmente para la TSO, aunque en una escala de aceptación variable.
Las formulaciones de liberación lenta de medicamentos tienen como objetivo frenar el uso indebido y reducir las tasas de adicción, al tiempo que se intenta seguir proporcionando un alivio legítimo del dolor y una facilidad de uso para los pacientes con dolor. Sin embargo, quedan dudas sobre la eficacia y la seguridad de este tipo de preparaciones. Actualmente se están estudiando otros medicamentos resistentes a la manipulación, con ensayos para su aprobación comercial por parte de la FDA. [92] [93]
La cantidad de evidencia disponible sólo permite llegar a una conclusión débil, pero sugiere que un médico que maneja adecuadamente el uso de opioides en pacientes sin antecedentes de trastorno por consumo de sustancias puede brindar alivio del dolor a largo plazo con poco riesgo de desarrollar adicción u otros efectos secundarios graves. [72]
Los problemas con los opioides incluyen los siguientes:
Algunas personas descubren que los opioides no alivian todo su dolor. [94]
Algunas personas descubren que los efectos secundarios de los opioides causan problemas que superan el beneficio de la terapia. [72]
Algunas personas desarrollan tolerancia a los opioides con el tiempo, lo que les obliga a aumentar la dosis del fármaco para mantener el beneficio, lo que a su vez también aumenta los efectos secundarios no deseados. [72]
El uso prolongado de opioides puede causar hiperalgesia inducida por opioides , que es una afección en la que el paciente tiene una mayor sensibilidad al dolor. [95]
Todos los opioides pueden causar efectos secundarios. [64] Las reacciones adversas comunes en pacientes que toman opioides para aliviar el dolor incluyen náuseas y vómitos, somnolencia , picazón, sequedad de boca, mareos y estreñimiento . [64] [88]
Náuseas y vómitos
La tolerancia a las náuseas se produce en un plazo de 7 a 10 días, durante los cuales los antieméticos ( p. ej. , haloperidol en dosis bajas una vez por la noche) son muy eficaces. [ cita requerida ] Debido a los efectos secundarios graves, como la discinesia tardía, el haloperidol ahora se utiliza raramente. Un fármaco relacionado, la proclorperazina , se utiliza con más frecuencia, aunque tiene riesgos similares. A veces se utilizan antieméticos más fuertes, como el ondansetrón o el tropisetrón, cuando las náuseas son graves o continuas y molestas, a pesar de su mayor coste. Una alternativa menos costosa son los antagonistas de la dopamina, como la domperidona y la metoclopramida. La domperidona no cruza la barrera hematoencefálica y produce efectos antidopaminérgicos centrales adversos, pero bloquea la acción emética opioide en la zona gatillo de los quimiorreceptores . Este fármaco no está disponible en EE. UU.
Algunos antihistamínicos con propiedades anticolinérgicas (p. ej. , orfenadrina , difenhidramina ) también pueden ser eficaces. El antihistamínico de primera generación hidroxizina se utiliza con mucha frecuencia, con las ventajas añadidas de no causar trastornos del movimiento y también poseer propiedades ahorradoras de analgésicos. El Δ 9 - tetrahidrocannabinol alivia las náuseas y los vómitos; [96] [97] también produce analgesia que puede permitir dosis más bajas de opioides con náuseas y vómitos reducidos. [98] [99]
Antagonistas de 5-HT 3 ( por ejemplo, ondansetrón )
Antagonistas de la dopamina ( por ejemplo , domperidona )
Antihistamínicos anticolinérgicos ( por ejemplo , difenhidramina )
El vómito se debe a la estasis gástrica (vómitos de gran volumen, náuseas breves que se alivian con el vómito, reflujo esofágico, sensación de plenitud epigástrica, saciedad precoz), además de la acción directa sobre la zona gatillo de los quimiorreceptores del área postrema , el centro del vómito del cerebro. Por lo tanto, el vómito se puede prevenir con agentes procinéticos ( p. ej. domperidona o metoclopramida ). Si el vómito ya ha comenzado, estos medicamentos deben administrarse por una vía no oral ( p. ej. subcutánea para la metoclopramida, rectal para la domperidona).
Agentes procinéticos ( por ejemplo , domperidona )
Agentes anticolinérgicos ( por ejemplo , orfenadrina )
La evidencia sugiere que la anestesia que incluye opioides está asociada con náuseas y vómitos posoperatorios. [100]
Los pacientes con dolor crónico que consumían opioides tuvieron pequeñas mejoras en el dolor y el funcionamiento físico y un mayor riesgo de vómitos. [101]
Modorra
La tolerancia a la somnolencia suele desarrollarse en un plazo de 5 a 7 días, pero si es problemática, suele ser útil cambiar a un opioide alternativo. Algunos opioides, como el fentanilo , la morfina y la diamorfina (heroína), tienden a ser especialmente sedantes, mientras que otros, como la oxicodona , la tilidina y la meperidina (petidina), tienden a producir comparativamente menos sedación, pero las respuestas de cada paciente pueden variar notablemente y puede ser necesario cierto grado de ensayo y error para encontrar el fármaco más adecuado para un paciente en particular. De lo contrario, el tratamiento con estimulantes del sistema nervioso central suele ser eficaz. [102] [103]
El prurito no suele ser un problema grave cuando se utilizan opioides para aliviar el dolor, pero los antihistamínicos son útiles para contrarrestar el prurito cuando se produce. Los antihistamínicos no sedantes, como la fexofenadina, suelen ser los preferidos, ya que evitan aumentar la somnolencia inducida por los opioides. Sin embargo, algunos antihistamínicos sedantes, como la orfenadrina, pueden producir un efecto analgésico sinérgico que permite utilizar dosis más pequeñas de opioides. En consecuencia, se han comercializado varios productos combinados de opioides y antihistamínicos, como Meprozine ( meperidina / prometazina ) y Diconal ( dipipanona / ciclizina ), que también pueden reducir las náuseas inducidas por opioides.
El estreñimiento inducido por opioides (EIO) se desarrolla en el 90 a 95 % de las personas que toman opioides a largo plazo. [104] Dado que generalmente no se desarrolla tolerancia a este problema, la mayoría de las personas que toman opioides a largo plazo necesitan tomar un laxante o enemas . [105]
Si los laxantes no son lo suficientemente efectivos (lo que suele ser el caso), [109] se pueden probar formulaciones o regímenes de opioides que incluyan un antagonista opioide selectivo periférico , como bromuro de metilnaltrexona , naloxegol , alvimopán o naloxona (como en oxicodona/naloxona ). [106] [108] [110] Una revisión Cochrane de 2018 (actualizada en 2022) encontró que la evidencia era moderada para alvimopán, naloxona o bromuro de metilnaltrexona pero con un mayor riesgo de eventos adversos. [111] La naloxona por vía oral parece ser la más efectiva. [112] Se ha demostrado que una dosis diaria de 0,2 mg de naldemedina mejora significativamente los síntomas en pacientes con OIC. [113]
La rotación de opioides es un método sugerido para minimizar el impacto del estreñimiento en usuarios a largo plazo. [114] Si bien todos los opioides causan estreñimiento, existen algunas diferencias entre los fármacos: los estudios sugieren que el tramadol , el tapentadol , la metadona y el fentanilo pueden causar relativamente menos estreñimiento, mientras que con la codeína , la morfina , la oxicodona o la hidromorfona el estreñimiento puede ser comparativamente más grave.
Depresión respiratoria
La depresión respiratoria es la reacción adversa más grave asociada con el uso de opioides, pero generalmente se observa con el uso de una dosis única intravenosa en un paciente que no ha recibido opioides. En pacientes que toman opioides regularmente para aliviar el dolor, la tolerancia a la depresión respiratoria se produce rápidamente, por lo que no es un problema clínico. Se han desarrollado varios medicamentos que pueden bloquear parcialmente la depresión respiratoria, aunque el único estimulante respiratorio actualmente aprobado para este propósito es el doxapram , que solo tiene una eficacia limitada en esta aplicación. [115] [116] Los medicamentos más nuevos, como BIMU-8 y CX-546, pueden ser mucho más efectivos. [117] [118] [119] [ se necesita una fuente no primaria ]
Estimulantes respiratorios: los agonistas de los quimiorreceptores carotídeos ( p. ej., doxapram ), los agonistas de 5-HT 4 ( p. ej., BIMU8 ), los agonistas δ-opioides ( p. ej., BW373U86 ) y las AMPAquinas ( p. ej. , CX717 ) pueden reducir la depresión respiratoria causada por opioides sin afectar la analgesia, pero la mayoría de estos medicamentos son solo moderadamente efectivos o tienen efectos secundarios que impiden su uso en humanos. Los agonistas de 5-HT 1A como 8-OH-DPAT y repinotan también contrarrestan la depresión respiratoria inducida por opioides, pero al mismo tiempo reducen la analgesia, lo que limita su utilidad para esta aplicación.
Las primeras 24 horas después de la administración de opioides parecen ser las más críticas en lo que respecta a la OIRD potencialmente mortal, pero se pueden prevenir con un enfoque más cauteloso en el uso de opioides. [120]
Los pacientes con enfermedades cardíacas, respiratorias y/o apnea obstructiva del sueño tienen mayor riesgo de padecer OIRD. [121]
Los efectos secundarios como la hiperalgesia y la alodinia , a veces acompañadas de un empeoramiento del dolor neuropático , pueden ser consecuencias del tratamiento a largo plazo con analgésicos opioides, especialmente cuando el aumento de la tolerancia ha dado lugar a la pérdida de eficacia y la consiguiente escalada progresiva de la dosis con el tiempo. Esto parece ser en gran medida el resultado de las acciones de los fármacos opioides en objetivos distintos de los tres receptores opioides clásicos, incluidos el receptor de nociceptina , el receptor sigma y el receptor tipo Toll 4 , y pueden contrarrestarse en modelos animales con antagonistas en estos objetivos, como J-113,397 , BD-1047 o (+)-naloxona respectivamente. [128] Actualmente no hay fármacos aprobados específicamente para contrarrestar la hiperalgesia inducida por opioides en humanos y, en casos graves, la única solución puede ser suspender el uso de analgésicos opioides y reemplazarlos con fármacos analgésicos no opioides. Sin embargo, dado que la sensibilidad individual al desarrollo de este efecto secundario depende en gran medida de la dosis y puede variar según el analgésico opioide utilizado, muchos pacientes pueden evitar este efecto secundario simplemente mediante la reducción de la dosis del fármaco opioide (generalmente acompañada de la adición de un analgésico no opioide complementario), rotando entre diferentes fármacos opioides o cambiando a un opioide más suave con un modo de acción mixto que también contrarreste el dolor neuropático, en particular tramadol o tapentadol . [129] [130] [131]
Los estudios clínicos han asociado consistentemente el uso médico y recreativo de opioides con hipogonadismo (niveles bajos de hormonas sexuales ) en diferentes sexos. El efecto depende de la dosis . La mayoría de los estudios sugieren que la mayoría (quizás hasta el 90%) de los usuarios crónicos de opioides desarrollan hipogonadismo. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 encontraron que la terapia con opioides suprimió los niveles de testosterona en los hombres en aproximadamente 165 ng/dL (5,7 nmol/L) en promedio, lo que fue una reducción en el nivel de testosterona de casi el 50%. [132] Por el contrario, la terapia con opioides no afectó significativamente los niveles de testosterona en las mujeres. [132] Sin embargo, los opioides también pueden interferir con la menstruación en las mujeres al limitar la producción de la hormona luteinizante (LH). El hipogonadismo inducido por opioides probablemente causa la fuerte asociación del uso de opioides con la osteoporosis y la fractura ósea , debido a la deficiencia de estradiol . También puede aumentar el dolor y, por lo tanto, interferir con el efecto clínico previsto del tratamiento con opioides. El hipogonadismo inducido por opioides probablemente es causado por su agonismo de los receptores opioides en el hipotálamo y la glándula pituitaria . [133] Un estudio encontró que los niveles deprimidos de testosterona de los adictos a la heroína volvieron a la normalidad dentro de un mes de abstinencia, lo que sugiere que el efecto es fácilmente reversible y no es permanente. [ cita requerida ] A partir de 2013 [update], el efecto del uso de opioides en dosis bajas o agudos en el sistema endocrino no está claro . [134] [135] [136] [137] El uso a largo plazo de opioides también puede afectar a otros sistemas hormonales . [134]
Interrupción del trabajo
El uso de opioides puede ser un factor de riesgo para no volver al trabajo. [138] [139]
Las personas que realizan tareas que afectan a la seguridad no deben utilizar opioides. [140] Los proveedores de atención médica no deben recomendar que los trabajadores que conducen o utilizan equipos pesados, incluidas grúas o carretillas elevadoras, traten el dolor crónico o agudo con opioides. [140] Los lugares de trabajo que manejan trabajadores que realizan operaciones que afectan a la seguridad deben asignarles tareas menos sensibles mientras esos trabajadores sean tratados por su médico con opioides. [140]
Las personas que toman opioides a largo plazo tienen mayor probabilidad de estar desempleadas. [141] Tomar opioides puede alterar aún más la vida del paciente y los efectos adversos de los opioides en sí mismos pueden convertirse en una barrera importante para que los pacientes tengan una vida activa, obtengan empleo y mantengan una carrera.
Además, la falta de empleo puede ser un predictor del uso aberrante de opioides recetados. [142]
Se ha demostrado que los opioides reducen la atención, más aún cuando se utilizan con antidepresivos y/o anticonvulsivos. [146]
Efectos secundarios raros
Las reacciones adversas poco frecuentes en pacientes que toman opioides para aliviar el dolor incluyen: depresión respiratoria relacionada con la dosis (especialmente con opioides más potentes ), confusión, alucinaciones , delirio , urticaria , hipotermia , bradicardia / taquicardia , hipotensión ortostática , mareos, dolor de cabeza, retención urinaria, espasmo ureteral o biliar, rigidez muscular, mioclono (con dosis altas) y sofocos (debido a la liberación de histamina, excepto fentanilo y remifentanilo). [88] Tanto el uso terapéutico como el crónico de opioides pueden comprometer la función del sistema inmunológico . Los opioides disminuyen la proliferación de células progenitoras de macrófagos y linfocitos , y afectan la diferenciación celular (Roy y Loh, 1996). Los opioides también pueden inhibir la migración de leucocitos . Sin embargo, no se conoce la relevancia de esto en el contexto del alivio del dolor.
Los opioides son una clase de medicamentos que incluyen analgésicos recetados (p. ej., oxicodona , hidrocodona ) y sustancias ilícitas como la heroína . El uso de opioides durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de complicaciones, incluido un riesgo elevado de parto prematuro , bajo peso al nacer , restricción del crecimiento intrauterino y muerte fetal . Los opioides son sustancias que pueden atravesar la placenta, exponiendo al feto en desarrollo a los medicamentos. Esta exposición puede conducir potencialmente a varios efectos adversos en el desarrollo fetal, incluido un mayor riesgo de defectos de nacimiento . Una de las consecuencias más conocidas del uso materno de opioides durante el embarazo es el riesgo de síndrome de abstinencia neonatal (NAS). El NAS ocurre cuando el recién nacido experimenta síntomas de abstinencia después del nacimiento debido a la exposición a opioides en el útero. El uso materno de opioides durante el embarazo también puede tener efectos a largo plazo en el desarrollo del niño. Estos efectos pueden incluir problemas cognitivos y de comportamiento, así como un mayor riesgo de trastornos por consumo de sustancias más adelante en la vida.
Interacciones
Los médicos que tratan a pacientes que usan opioides en combinación con otros medicamentos mantienen una documentación continua de que está indicado un tratamiento adicional y están al tanto de las oportunidades de ajustar el tratamiento si la condición del paciente cambia y amerita una terapia menos riesgosa. [147]
Con otros fármacos depresores
El uso concomitante de opioides con otros fármacos depresores como las benzodiazepinas o el etanol aumenta las tasas de eventos adversos y sobredosis. [147] A pesar de esto, los opioides y las benzodiazepinas se dispensan simultáneamente en muchos entornos. [148] [149] Al igual que con una sobredosis de opioide solo, la combinación de un opioide y otro depresor puede precipitar una depresión respiratoria que a menudo conduce a la muerte. [150] Estos riesgos se reducen con un seguimiento cercano por parte de un médico, que puede realizar una evaluación continua de los cambios en el comportamiento del paciente y el cumplimiento del tratamiento. [147]
Antagonista opioide
Los efectos opioides (adversos o de otro tipo) se pueden revertir con un antagonista opioide como la naloxona o la naltrexona . [151] Estos antagonistas competitivos se unen a los receptores opioides con mayor afinidad que los agonistas, pero no activan los receptores. Esto desplaza al agonista, atenuando o revirtiendo los efectos del agonista. Sin embargo, la vida media de eliminación de la naloxona puede ser más corta que la del propio opioide, por lo que puede ser necesaria una dosis repetida o una infusión continua, o puede utilizarse un antagonista de acción más prolongada como el nalmefeno . En pacientes que toman opioides regularmente, es esencial que el opioide solo se revierta parcialmente para evitar una reacción grave y angustiante de despertarse con un dolor insoportable. Esto se logra no administrando una dosis completa, sino administrándola en pequeñas dosis hasta que la frecuencia respiratoria haya mejorado. Luego se inicia una infusión para mantener la reversión a ese nivel, mientras se mantiene el alivio del dolor. Los antagonistas opioides siguen siendo el tratamiento estándar para la depresión respiratoria después de una sobredosis de opioides, siendo la naloxona, con diferencia, el más utilizado, aunque el antagonista de acción más prolongada nalmefeno puede utilizarse para tratar sobredosis de opioides de acción prolongada como la metadona, y la diprenorfina se utiliza para revertir los efectos de opioides extremadamente potentes utilizados en medicina veterinaria, como la etorfina y el carfentanilo. Sin embargo, dado que los antagonistas opioides también bloquean los efectos beneficiosos de los analgésicos opioides, por lo general sólo son útiles para tratar la sobredosis, y se utilizan antagonistas opioides junto con analgésicos opioides para reducir los efectos secundarios, lo que requiere una titulación cuidadosa de la dosis y, a menudo, son poco eficaces en dosis lo suficientemente bajas como para permitir que se mantenga la analgesia.
La naltrexona no parece aumentar el riesgo de eventos adversos graves, lo que confirma la seguridad de la naltrexona oral. [152] La mortalidad o los eventos adversos graves debido a la toxicidad de rebote en pacientes con naloxona fueron poco frecuentes. [153]
Farmacología
Los opioides se unen a receptores opioides específicos en el sistema nervioso y otros tejidos. Hay tres clases principales de receptores opioides, μ , κ , δ (mu, kappa y delta), aunque se han descrito hasta diecisiete, que incluyen los receptores ε, ι, λ y ζ (Epsilon, Iota, Lambda y Zeta). Por el contrario, los receptores σ ( Sigma ) ya no se consideran receptores opioides porque su activación no se revierte con el agonista inverso opioide naloxona , no muestran una unión de alta afinidad por los opioides clásicos y son estereoselectivos para los isómeros dextrorrotatorios , mientras que los demás receptores opioides son estereoselectivos para los isómeros levorrotatorios . Además, hay tres subtipos de receptores μ : μ 1 y μ 2 , y el recién descubierto μ 3 . Otro receptor de importancia clínica es el receptor opioide tipo 1 (ORL1), que participa en las respuestas al dolor y tiene un papel importante en el desarrollo de la tolerancia a los agonistas opioides μ utilizados como analgésicos. Todos ellos son receptores acoplados a la proteína G que actúan sobre la neurotransmisión GABAérgica .
La respuesta farmacodinámica a un opioide depende del receptor al que se une, su afinidad por ese receptor y si el opioide es un agonista o un antagonista . Por ejemplo, las propiedades analgésicas supraespinales del agonista opioide morfina están mediadas por la activación del receptor μ 1 ; la depresión respiratoria y la dependencia física por el receptor μ 2 ; y la sedación y analgesia espinal por el receptor κ [ cita requerida ] . Cada grupo de receptores opioides provoca un conjunto distinto de respuestas neurológicas, y los subtipos de receptores (como μ 1 y μ 2 , por ejemplo) proporcionan respuestas aún más [mensurablemente] específicas. Lo exclusivo de cada opioide es su afinidad de unión distinta a las diversas clases de receptores opioides ( p. ej. , los receptores opioides μ, κ y δ se activan en diferentes magnitudes según las afinidades de unión específicas del receptor del opioide). Por ejemplo, la morfina, un alcaloide opiáceo , muestra una unión de alta afinidad con el receptor opioide μ, mientras que la ketazocina muestra una alta afinidad con los receptores ĸ. Es este mecanismo combinatorio el que permite que exista una clase tan amplia de opioides y diseños moleculares, cada uno con su propio perfil de efectos único. Su estructura molecular individual también es responsable de su diferente duración de acción, por lo que la descomposición metabólica (como la N -desalquilación) es responsable del metabolismo de los opioides.
INTA : agonista selectivo de los heterómeros KOR-DOR y KOR-MOR. No recluta β-arrestina II. Antinociceptivo sin aversión, tolerancia ni dependencia en ratones. [161]
Selectividad funcional
Una nueva estrategia de desarrollo de fármacos tiene en cuenta la transducción de señales de los receptores . Esta estrategia busca aumentar la activación de las vías de señalización deseables y reducir el impacto en las vías indeseables. Esta estrategia diferencial ha recibido varios nombres, entre ellos, selectividad funcional y agonismo sesgado. El primer opioide que se diseñó intencionalmente como agonista sesgado y se puso en evaluación clínica es el fármaco oliceridina . Presenta actividad analgésica y efectos adversos reducidos. [162]
Comparación de opioides
Se han llevado a cabo investigaciones exhaustivas para determinar las proporciones de equivalencia comparando la potencia relativa de los opioides. Dada una dosis de un opioide, se utiliza una tabla equianalgésica para encontrar la dosis equivalente de otro. Estas tablas se utilizan en las prácticas de rotación de opioides y para describir un opioide en comparación con la morfina, el opioide de referencia. Las tablas equianalgésicas suelen enumerar las semividas de los fármacos y, a veces, las dosis equianalgésicas del mismo fármaco por vía de administración, como la morfina: oral e intravenosa.
Perfiles de encuadernación
Uso
Las prescripciones de opioides en los EE. UU. aumentaron de 76 millones en 1991 a 207 millones en 2013. [185]
En la década de 1990, la prescripción de opioides aumentó significativamente. Los opioides, que alguna vez se usaron casi exclusivamente para el tratamiento del dolor agudo o el dolor debido al cáncer, ahora se prescriben liberalmente para personas que padecen dolor crónico. Esto ha estado acompañado de tasas crecientes de adicción accidental y sobredosis accidentales que conducen a la muerte. Según la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes , Estados Unidos y Canadá lideran el consumo per cápita de opioides recetados. [186] El número de prescripciones de opioides per cápita en Estados Unidos y Canadá es el doble del consumo en la Unión Europea, Australia y Nueva Zelanda. [187] Ciertas poblaciones se han visto afectadas por la crisis de adicción a los opioides más que otras, incluidas las comunidades del Primer Mundo [188] y las poblaciones de bajos ingresos. [189] Los especialistas en salud pública dicen que esto puede ser resultado de la falta de disponibilidad o el alto costo de los métodos alternativos para abordar el dolor crónico. [190] Los opioides se han descrito como un tratamiento rentable para el dolor crónico, pero el impacto de la epidemia de opioides y las muertes causadas por sobredosis de opioides deben considerarse al evaluar su costo-efectividad. [191] Los datos de 2017 sugieren que en los EE. UU. aproximadamente a un 3,4 por ciento de la población estadounidense se le recetan opioides para el manejo diario del dolor. [192] Los llamados a la desprescripción de opioides han llevado a prácticas de reducción gradual de opioides a gran escala con poca evidencia científica que respalde la seguridad o el beneficio para los pacientes con dolor crónico.
El uso de la adormidera con fines médicos, recreativos y religiosos se remonta al siglo IV a. C., cuando los ideogramas de las tablillas de arcilla sumerias mencionan el uso de "Hul Gil", una "planta de alegría". [197] [198] [199]
El opio era conocido por los egipcios y se menciona en el Papiro de Ebers como ingrediente de una mezcla para calmar a los niños, [200] [199] y para el tratamiento de abscesos mamarios. [201]
El opio también era conocido por los griegos. [200] Hipócrates ( c. 460 – c. 370 a. C. ) y sus estudiantes
lo valoraban por sus propiedades inductoras del sueño, y lo utilizaban para el tratamiento del dolor. [202] El dicho latino «Sedare dolorem opus divinum est», trad. «Aliviar el dolor es obra de lo divino», ha sido atribuido de diversas formas a Hipócrates y a Galeno de Pérgamo . [203] El uso médico del opio es discutido más tarde por Pedanius Dioscórides ( c. 40 – 90 d. C.), un médico griego que sirvió en el ejército romano, en su obra de cinco volúmenes, De Materia Medica . [204]
Durante la Edad de Oro islámica , Avicena ( c. 980 – junio de 1037 d. C.) analizó en detalle el uso del opio en El canon de la medicina . Los cinco volúmenes del libro incluyen información sobre la preparación del opio, una serie de efectos físicos, su uso para tratar una variedad de enfermedades, contraindicaciones para su uso, su peligro potencial como veneno y su potencial adicción. Avicena desaconsejaba el uso del opio excepto como último recurso, prefiriendo abordar las causas del dolor en lugar de tratar de minimizarlo con analgésicos . Muchas de las observaciones de Avicena han sido respaldadas por la investigación médica moderna. [205] [200]
No se sabe con certeza cuándo el mundo tomó conciencia de la existencia del opio en India y China, pero el opio se menciona en la obra médica china K'ai-pao-pen-tsdo (973 d. C.) [199]. En 1590 d. C., las amapolas de opio eran un cultivo básico de primavera en las suba de la región de Agra . [206]
Al médico Paracelso ( c. 1493-1541 ) se le atribuye a menudo la reintroducción del opio en el uso médico en Europa occidental , durante el Renacimiento alemán . Ensalzó los beneficios del opio para uso médico. También afirmó tener un "arcanum", una píldora a la que llamó láudano , que era superior a todas las demás, particularmente cuando se quería burlar a la muerte. ("Ich hab' ein Arcanum – heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will"). [207] Escritores posteriores han afirmado que la receta de Paracelso para el láudano contenía opio, pero su composición sigue siendo desconocida. [207]
Láudano
El término láudano se utilizó de forma genérica para referirse a un medicamento útil hasta el siglo XVII. Después de que Thomas Sydenham introdujera la primera tintura líquida de opio, "láudano" pasó a significar una mezcla de opio y alcohol . [207]
La receta de láudano de Sydenham de 1669 mezclaba opio con vino, azafrán, clavo y canela. [208] El láudano de Sydenham se utilizó ampliamente tanto en Europa como en las Américas hasta el siglo XX. [200] [208]
Otras medicinas populares, basadas en opio, incluían Paregoric , una preparación líquida mucho más suave para niños; Black-drop , una preparación más fuerte; y Dover's powder . [208]
El comercio del opio
El opio se convirtió en un producto colonial importante, que se movía legal e ilegalmente a través de redes comerciales que involucraban a la India, los portugueses, los holandeses, los británicos y China, entre otros. [209] La Compañía
Británica de las Indias Orientales vio el comercio del opio como una oportunidad de inversión en 1683 d. C. [206] En 1773, el gobernador de Bengala estableció un monopolio sobre la producción de opio de Bengala, en nombre de la Compañía de las Indias Orientales. El cultivo y la fabricación de opio indio se centralizaron y controlaron aún más mediante una serie de leyes, entre 1797 y 1949. [206] [210] Los británicos equilibraron un déficit económico por la importación de té chino vendiendo opio indio que se contrabandeaba a China desafiando las prohibiciones del gobierno chino . Esto condujo a la Primera (1839-1842) y Segunda Guerra del Opio (1856-1860) entre China y Gran Bretaña. [211] [210] [209] [212]
Morfina
En el siglo XIX se produjeron dos grandes avances científicos que tuvieron efectos de gran alcance. Alrededor de 1804, el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner aisló la morfina del opio. Describió su cristalización, estructura y propiedades farmacológicas en un artículo que tuvo una buena acogida en 1817. [211] [213] [208] [214]
La morfina fue el primer alcaloide que se aisló de una planta medicinal, lo que marcó el comienzo del descubrimiento científico moderno de fármacos. [211] [215]
El segundo avance, casi cincuenta años después, fue el perfeccionamiento de la aguja hipodérmica por Alexander Wood y otros. El desarrollo de una jeringa de vidrio con una aguja subcutánea hizo posible administrar fácilmente dosis controladas y medibles de un compuesto activo primario. [216] [208] [199] [217] [218]
La morfina fue aclamada inicialmente como una droga maravillosa por su capacidad para aliviar el dolor. [219] Podía ayudar a las personas a dormir, [211] y tenía otros efectos secundarios útiles, incluido el control de la tos y la diarrea . [220] Fue ampliamente recetada por los médicos y dispensada sin restricción por los farmacéuticos. Durante la Guerra Civil estadounidense , el opio y el láudano se usaron ampliamente para tratar a los soldados. [221] [219] También se prescribía con frecuencia a las mujeres, para el dolor menstrual y las enfermedades de "carácter nervioso". [222] : 85
Al principio se asumió (erróneamente) que este nuevo método de aplicación no sería adictivo. [211] [222]
Codeína
La codeína fue descubierta en 1832 por Pierre Jean Robiquet , quien estaba analizando un método de extracción de morfina descrito por el químico escocés William Gregory (1803-1858). Al procesar el residuo que quedaba del procedimiento de Gregory, Robiquet aisló una sustancia cristalina de los demás componentes activos del opio. Escribió sobre su descubrimiento: "He aquí una nueva sustancia encontrada en el opio... Sabemos que la morfina, que hasta ahora se ha considerado el único principio activo del opio, no es responsable de todos los efectos y desde hace mucho tiempo los fisiólogos afirman que hay un vacío que debe llenarse". [223] Su descubrimiento del alcaloide condujo al desarrollo de una generación de medicamentos antitusivos y antidiarreicos basados en la codeína. [224]
Opiáceos sintéticos y semisintéticos
Los opioides sintéticos se inventaron y se descubrieron los mecanismos biológicos que regulan su acción en el siglo XX. [199] Los científicos han buscado formas no adictivas de opioides, pero en su lugar han creado otras más fuertes. En Inglaterra, Charles Romley Alder Wright desarrolló cientos de compuestos opiáceos en su búsqueda de un derivado del opio no adictivo. En 1874 se convirtió en la primera persona en sintetizar diamorfina (heroína), utilizando un proceso llamado acetilación que implicaba hervir la morfina con anhídrido acético durante varias horas. [211]
La heroína recibió poca atención hasta que fue sintetizada independientemente por Felix Hoffmann (1868-1946), trabajando para Heinrich Dreser (1860-1924) en los Laboratorios Bayer . [225] Dreser llevó la nueva droga al mercado como analgésico y tratamiento para la tos en casos de tuberculosis , bronquitis y asma en 1898. Bayer cesó la producción en 1913, después de que se reconociera el potencial adictivo de la heroína. [211] [226] [227]
En la década de 1910 se desarrollaron varios opioides semisintéticos en Alemania. El primero, la oximorfona , se sintetizó a partir de la tebaína , un alcaloide opioide presente en las amapolas del opio, en 1914. [228]
A continuación, Martin Freund y Edmund Speyer desarrollaron la oxicodona , también a partir de la tebaína, en la Universidad de Frankfurt en 1916. [229]
En 1920, Carl Mannich y Helene Löwenheim prepararon la hidrocodona , derivándola de la codeína. En 1924, se sintetizó la hidromorfona añadiendo hidrógeno a la morfina. La etorfina se sintetizó en 1960, a partir de la oripavina presente en la paja de la adormidera. La buprenorfina se descubrió en 1972. [228]
El primer opioide totalmente sintético fue la meperidina (más tarde demerol), encontrada por casualidad por el químico alemán Otto Eisleb (o Eislib) en IG Farben en 1932. [228] La meperidina fue el primer opiáceo que tenía una estructura no relacionada con la morfina, pero con propiedades similares a las de los opiáceos. [199] Sus efectos analgésicos fueron descubiertos por Otto Schaumann en 1939. [228] Gustav Ehrhart y Max Bockmühl , también en IG Farben, se basaron en el trabajo de Eisleb y Schaumann. Desarrollaron "Hoechst 10820" (más tarde metadona ) alrededor de 1937. [230]
En 1959, el médico belga Paul Janssen desarrolló el fentanilo , una droga sintética con 30 a 50 veces la potencia de la heroína. [211] [231]
En la actualidad se conocen casi 150 opioides sintéticos. [228]
Criminalización y uso médico
El uso no clínico del opio fue criminalizado en los Estados Unidos por la Ley Harrison de Impuestos sobre Narcóticos de 1914 y por muchas otras leyes. [232] [233] El uso de opioides fue estigmatizado y se lo consideró una sustancia peligrosa, que debía recetarse solo como último recurso para pacientes moribundos. [211] La Ley de Sustancias Controladas de 1970 finalmente suavizó la dureza de la Ley Harrison. [ cita requerida ]
En el Reino Unido, el informe de 1926 del Comité Departamental sobre Adicción a la Morfina y la Heroína , presidido por el Presidente del Real Colegio de Médicos, reafirmó el control médico y estableció el "sistema británico" de control, que duró hasta los años 1960. [234]
En la década de 1980, la Organización Mundial de la Salud publicó directrices para la prescripción de medicamentos, incluidos los opioides, para diferentes niveles de dolor. En los EE. UU., Kathleen Foley y Russell Portenoy se convirtieron en los principales defensores del uso liberal de opioides como analgésicos para casos de "dolor no maligno intratable". [235] [236]
Con poca o ninguna evidencia científica para respaldar sus afirmaciones, los científicos de la industria y los defensores sugirieron que las personas con dolor crónico serían resistentes a la adicción. [211] [237] [235]
El lanzamiento de OxyContin en 1996 estuvo acompañado de una agresiva campaña de marketing que promovía el uso de opioides para aliviar el dolor. El aumento de la prescripción de opioides impulsó un creciente mercado negro de heroína. Entre 2000 y 2014 hubo un "incremento alarmante en el consumo de heroína en todo el país y una epidemia de muertes por sobredosis de drogas". [237] [211] [238]
Como resultado, las organizaciones de atención médica y los grupos de salud pública, como Physicians for Responsible Opioid Prescribing, han pedido disminuciones en la prescripción de opioides. [237] En 2016, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) emitieron un nuevo conjunto de pautas para la prescripción de opioides "para el dolor crónico fuera del tratamiento activo del cáncer, los cuidados paliativos y los cuidados al final de la vida" y el aumento de la reducción gradual de opioides . [239]
"Eliminar el riesgo"
En abril de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos anunció el lanzamiento de una nueva campaña educativa para ayudar a los estadounidenses a comprender el importante papel que desempeñan en la eliminación y eliminación adecuada de los opioides recetados no utilizados de sus hogares. Esta nueva iniciativa es parte de los esfuerzos continuos de la FDA para abordar la crisis nacional de opioides (ver a continuación) y tiene como objetivo ayudar a disminuir la exposición innecesaria a los opioides y prevenir nuevas adicciones. La campaña "Eliminar el riesgo" está dirigida a mujeres de entre 35 y 64 años, que son las que tienen más probabilidades de supervisar las decisiones de atención médica en el hogar y, a menudo, actúan como guardianas de los opioides y otros medicamentos recetados en el hogar. [240]
Sociedad y cultura
Definición
El término "opioide" se originó en la década de 1950. [241] Combina "opio" + "-oide" que significa "similar a un opiáceo" ("opiáceos" son la morfina y drogas similares derivadas del opio ). La primera publicación científica que lo utilizó, en 1963, incluyó una nota a pie de página que decía: "En este artículo, el término 'opioide' se utiliza en el sentido propuesto originalmente por George H. Acheson (comunicación personal) para referirse a cualquier compuesto químico con actividades similares a la morfina". [242] A fines de la década de 1960, la investigación descubrió que los efectos de los opiáceos están mediados por la activación de receptores moleculares específicos en el sistema nervioso, que se denominaron "receptores opioides". [243] La definición de "opioide" se refinó más tarde para referirse a sustancias que tienen actividades similares a la morfina que están mediadas por la activación de los receptores opioides. Un libro de texto de farmacología moderna afirma: "el término opioide se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad similar a la morfina, y también a los péptidos opioides naturales y sintéticos". [244] Otra referencia farmacológica elimina el requisito de similar a la morfina : "Opioide, un término más moderno, se utiliza para designar todas las sustancias, tanto naturales como sintéticas, que se unen a los receptores opioides (incluidos los antagonistas)". [2] Algunas fuentes definen el término opioide para excluir a los opiáceos , y otras usan opiáceo de forma integral en lugar de opioide , pero opioide utilizado de forma inclusiva se considera moderno, preferido y se usa ampliamente. [19]
Esfuerzos para reducir el uso recreativo en EE.UU.
En 2011, la administración Obama publicó un libro blanco en el que se describía el plan de la administración para abordar la crisis de los opioides . Las preocupaciones de la administración sobre la adicción y la sobredosis accidental han sido compartidas por numerosos otros grupos asesores médicos y gubernamentales de todo el mundo. [190] [245] [246] [247]
As of 2015, prescription drug monitoring programs exist in every state, except for Missouri.[248] These programs allow pharmacists and prescribers to access patients' prescription histories in order to identify suspicious use. However, a survey of US physicians published in 2015 found that only 53% of doctors used these programs, while 22% were not aware that the programs were available to them.[249] The Centers for Disease Control and Prevention was tasked with establishing and publishing a new guideline, and was heavily lobbied.[250] In 2016, the United States Centers for Disease Control and Prevention published its Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, recommending that opioids only be used when benefits for pain and function are expected to outweigh risks, and then used at the lowest effective dosage, with avoidance of concurrent opioid and benzodiazepine use whenever possible.[34] Research suggests that the prescription of high doses of opioids related to chronic opioid therapy (COT) can at times be prevented through state legislative guidelines and efforts by health plans that devote resources and establish shared expectations for reducing higher doses.[251]
On 10 August 2017, Donald Trump declared the opioid crisis a (non-FEMA) national public health emergency.[252]
Global shortages
Morphine and other poppy-based medicines have been identified by the World Health Organization as essential in the treatment of severe pain. As of 2002, seven countries (USA, UK, Italy, Australia, France, Spain and Japan) use 77% of the world's morphine supplies, leaving many emerging countries lacking in pain relief medication.[253] The current system of supply of raw poppy materials to make poppy-based medicines is regulated by the International Narcotics Control Board under the provision of the 1961 Single Convention on Narcotic Drugs. The amount of raw poppy materials that each country can demand annually based on these provisions must correspond to an estimate of the country's needs taken from the national consumption within the preceding two years. In many countries, underprescription of morphine is rampant because of the high prices and the lack of training in the prescription of poppy-based drugs. The World Health Organization is now working with administrations from various countries to train healthworkers and to develop national regulations regarding drug prescription to facilitate a greater prescription of poppy-based medicines.[254]
Another idea to increase morphine availability is proposed by the Senlis Council, who suggest, through their proposal for Afghan Morphine, that Afghanistan could provide cheap pain relief solutions to emerging countries as part of a second-tier system of supply that would complement the current INCB regulated system by maintaining the balance and closed system that it establishes while providing finished product morphine to those in severe pain and unable to access poppy-based drugs under the current system.
Recreational use
Prescription opioid pain reliever overdose deaths in the United States over years
Opioids can produce strong feelings of euphoria[255] and are frequently used recreationally. Traditionally associated with illicit opioids such as heroin, prescription opioids are misused recreationally.
Drug misuse and non-medical use include the use of drugs for reasons or at doses other than prescribed. Opioid misuse can also include providing medications to persons for whom it was not prescribed. Such diversion may be treated as crimes, punishable by imprisonment in many countries.[256][257] In 2014, almost 2 million Americans abused or were dependent on prescription opioids.[258][259]
Classification
There are a number of broad classes of opioids:[260]
Endogenous opioids, non-peptide: Morphine, and some other opioids, which are produced in small amounts in the body, are included in this category.
Natural opioids, non-animal, non-opiate: the leaves from Mitragyna speciosa (kratom) contain a few naturally-occurring opioids, active via Mu- and Delta receptors. Salvinorin A, found naturally in the Salvia divinorum plant, is a kappa-opioid receptor agonist.[263]
Tramadol and tapentadol, which act as monoamine uptake inhibitors also act as mild and potent agonists (respectively) of the μ-opioid receptor.[264] Both drugs produce analgesia even when naloxone, an opioid antagonist, is administered.[265]
Some minor opium alkaloids and various substances with opioid action are also found elsewhere, including molecules present in kratom, Corydalis, and Salvia divinorum plants and some species of poppy aside from Papaver somniferum. There are also strains which produce copious amounts of thebaine, an important raw material for making many semi-synthetic and synthetic opioids. Of all of the more than 120 poppy species, only two produce morphine.
Amongst analgesics there are a small number of agents which act on the central nervous system but not on the opioid receptor system and therefore have none of the other (narcotic) qualities of opioids although they may produce euphoria by relieving pain—a euphoria that, because of the way it is produced, does not form the basis of habituation, physical dependence, or addiction. Foremost amongst these are nefopam, orphenadrine, and perhaps phenyltoloxamine or some other antihistamines. Tricyclic antidepressants have painkilling effect as well, but they're thought to do so by indirectly activating the endogenous opioid system. Paracetamol is predominantly a centrally acting analgesic (non-narcotic) which mediates its effect by action on descending serotoninergic (5-hydroxy triptaminergic) pathways, to increase 5-HT release (which inhibits release of pain mediators). It also decreases cyclo-oxygenase activity. It has recently been discovered that most or all of the therapeutic efficacy of paracetamol is due to a metabolite, AM404, which enhances the release of serotonin and inhibits the uptake of anandamide.[citation needed]
Other analgesics work peripherally (i.e., not on the brain or spinal cord). Research is starting to show that morphine and related drugs may indeed have peripheral effects as well, such as morphine gel working on burns. Recent investigations discovered opioid receptors on peripheral sensory neurons.[266] A significant fraction (up to 60%) of opioid analgesia can be mediated by such peripheral opioid receptors, particularly in inflammatory conditions such as arthritis, traumatic or surgical pain.[267] Inflammatory pain is also blunted by endogenous opioid peptides activating peripheral opioid receptors.[268]
It was discovered in 1953,[citation needed] that humans and some animals naturally produce minute amounts of morphine, codeine, and possibly some of their simpler derivatives like heroin and dihydromorphine, in addition to endogenous opioid peptides. Some bacteria are capable of producing some semi-synthetic opioids such as hydromorphone and hydrocodone when living in a solution containing morphine or codeine respectively.
Many of the alkaloids and other derivatives of the opium poppy are not opioids or narcotics; the best example is the smooth-muscle relaxant papaverine. Noscapine is a marginal case as it does have CNS effects but not necessarily similar to morphine, and it is probably in a category all its own.
Dextromethorphan (the stereoisomer of levomethorphan, a semi-synthetic opioid agonist) and its metabolite dextrorphan have no opioid analgesic effect at all despite their structural similarity to other opioids; instead they are potent NMDA antagonists and sigma 1 and 2-receptor agonists and are used in many over-the-counter cough suppressants.
Salvinorin A is a unique selective, powerful ĸ-opioid receptor agonist. It is not properly considered an opioid nevertheless, because:
chemically, it is not an alkaloid; and
it has no typical opioid properties: absolutely no anxiolytic or cough-suppressant effects. It is instead a powerful hallucinogen.
Endogenous opioids
Opioid-peptides that are produced in the body include:
Met-enkephalin is widely distributed in the CNS and in immune cells; [met]-enkephalin is a product of the proenkephalin gene, and acts through μ and δ-opioid receptors. leu-enkephalin, also a product of the proenkephalin gene, acts through δ-opioid receptors.
Loperamide (does cross the blood–brain barrier but is quickly pumped into the non-central nervous system by P-Glycoprotein. Mild opiate withdrawal in animal models exhibits this action after sustained and prolonged use including rhesus monkeys, mice, and rats.)
Methylnaltrexone (Methylnaltrexone is only peripherally active as it does not cross the blood–brain barrier in sufficient quantities to be centrally active. As such, it can be considered the antithesis of loperamide.)
Naloxegol (Naloxegol is only peripherally active as it does not cross the blood–brain barrier in sufficient quantities to be centrally active. As such, it can be considered the antitheses of loperamide.)
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External links
Opioid Withdrawal Symptoms Archived 10 August 2018 at the Wayback Machine—Information about Opioid and opiate withdrawal issues
World Health Organization guidelines for the availability and accessibility of controlled substances
CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain — United States, 2016
Reference list to the previous publication
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Video: Opioid side effects (Vimeo) (YouTube)—A short educational film about the practical management of opioid side effects.
