Lixisenatida (nombre comercial Lyxumia en la Unión Europea y Adlyxin en los EE. UU. y fabricado por Sanofi ) es un agonista del receptor de GLP-1 inyectable una vez al día para el tratamiento de la diabetes tipo 2 .
La lixisenatida se utiliza como complemento de la dieta y el ejercicio para tratar la diabetes tipo 2. [3] En la Unión Europea, su uso se limita a complementar la terapia con insulina . [2] [4] A partir de 2017 , no está claro si afectan el riesgo de muerte de una persona. [5]
Se presenta en un autoinyector que contiene catorce dosis y se inyecta por vía subcutánea. [3]
La lixisenatida no debe utilizarse en personas que tienen problemas para vaciar el estómago . [3] La lixisenatida retrasa el vaciado del estómago, lo que puede cambiar la rapidez con la que otros medicamentos que se toman por vía oral hacen efecto. [3]
Los resultados de un trabajo de investigación realizado por McClean PL et al. demostraron que los agonistas del receptor GLP-1 liraglutida y lixisenatida, que se encuentran en el mercado como tratamientos para la diabetes tipo 2, son prometedores como posibles tratamientos farmacológicos para la enfermedad de Alzheimer. La lixisenatida fue igualmente eficaz en una dosis menor en comparación con la liraglutida en algunos de los parámetros medidos después de diez semanas de inyecciones intraperitoneales diarias con liraglutida (2,5 o 25 nmol/kg) o lixisenatida (1 o 10 nmol/kg) o solución salina en ratones APP/PS1 a una edad en la que ya se habían formado las placas amiloides. Al analizar la plasticidad sináptica en el hipocampo, la LTP aumentó considerablemente en ratones APP/PS1 con cualquiera de los fármacos, y se logró una mayor eficacia con lixisenatida. La reducción del número de sinapsis observada en ratones APP/PS1 se evitó con los dos fármacos. La carga de placa amiloide y la carga de placa positiva de núcleo denso rojo Congo en la corteza se redujeron con ambos fármacos en todas las dosis. La respuesta inflamatoria crónica (activación microglial) también se redujo con todos los tratamientos. [6]
Cai HY et al. demostraron en un estudio que la lixisenatida podría reducir las placas amiloides, los ovillos neurofibrilares y la neuroinflamación en los hipocampos de ratones hembra APP/PS1/tau de 12 meses de edad; la activación de la vía de señalización PKA-CREB y la inhibición de p38-MAPK podrían ser los mecanismos importantes en la función neuroprotectora de la lixisenatida. Por lo tanto, la lixisenatida podría tener el potencial de desarrollarse como una nueva terapia para la EA. [7] Liu Wet al encontró resultados interesantes al comparar exendin-4 (10 nmol/kg), liraglutide (25 nmol/kg) y lixisenatida (10 nmol/kg), se encontró que exendin-4 no mostró efectos protectores a la dosis elegida, mientras que tanto liraglutide como lixisenatida mostraron efectos en la prevención del deterioro motor inducido por MPTP (Rotarod, locomoción en campo abierto, prueba de catalepsia), reducción en los niveles de tirosina hidroxilasa (TH) (síntesis de dopamina) en la sustancia negra y ganglios basales, una reducción de la molécula de señalización proapoptótica BAX y un aumento en la molécula de señalización antiapoptótica linfoma de células B-2. Los resultados anteriores demuestran que tanto liraglutide como lixisenatida son superiores a exendin-4, y ambos fármacos son prometedores como un nuevo tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [8]
Otro estudio realizado por Kerry Hunter et al. perfiló los agonistas del receptor GLP-1 liraglutida y lixisenatida. Se evaluaron la cinética de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), la activación del GLP-1R midiendo los niveles de AMPc y los efectos fisiológicos en el cerebro sobre la proliferación de células madre neuronales y la neurogénesis. Ambos fármacos pudieron cruzar la BHE. La lixisenatida cruzó la BHE en todas las dosis probadas (2,5, 25 o 250 nmol/kg ip) cuando se midió 30 minutos después de la inyección y a 2,5-25 nmol/kg ip. 3 h después de la inyección. La lixisenatida también mejoró la neurogénesis en el cerebro. La liraglutida cruzó la BHE a 25 y 250 nmol/kg ip. pero no se detectó ningún aumento a 2,5 nmol/kg ip. 30 min después de la inyección y a 250 nmol/kg ip a las 3 h después de la inyección. La liraglutida y la lixisenatida aumentaron los niveles de AMPc en el cerebro, siendo la lixisenatida más eficaz. Los resultados anteriores sugieren que estos nuevos análogos de incretina cruzan la BHE mostrando actividad fisiológica y neurogénesis en el cerebro, lo que los convierte en buenos candidatos para ser utilizados como tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. [9]
En aproximadamente el 0,1% de los casos, las personas han tenido reacciones anafilácticas a la lixisenatida y en aproximadamente el 0,2% de los casos, el medicamento ha causado pancreatitis . [3] El uso con insulina o sulfonilurea puede causar hipoglucemia. [3] En algunos casos, las personas sin enfermedad renal han tenido una lesión renal aguda y en algunas personas con enfermedad renal existente, la afección ha empeorado. [3] Debido a que la lixisenatida es un péptido , las personas pueden desarrollar y desarrollan una respuesta inmune a este que eventualmente hará que el medicamento sea ineficaz; las personas que han desarrollado anticuerpos contra la lixisenatida tienden a tener más inflamación en el lugar de la inyección. [3]
Al menos el 5% de las personas tuvieron náuseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza o mareos después de tomar lixisenatida. [3]
La lixisenatida es un miembro de la clase de fármacos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 , cada uno de los cuales activa el receptor de GLP-1 . El GLP-1 es una hormona que ayuda a las células beta pancreáticas a secretar insulina en respuesta a un nivel alto de azúcar en sangre. Debido a que funciona como la hormona normal, la insulina solo se secreta cuando el nivel de azúcar en sangre es alto. Al igual que el GLP-1, también retarda el vaciamiento gástrico. [2]
La lixisenatida es un péptido compuesto de 44 aminoácidos, con un grupo amida en su extremo C. [3]
Se ha descrito como "des-38-prolina-exendina-4 ( Heloderma subjectum )-(1–39)-peptidilpenta -L - lisil- L -lisinamida", lo que significa que se deriva de los primeros 39 aminoácidos en la secuencia del péptido exendina-4, que se aisló del veneno del monstruo de Gila , omitiendo la prolina en la posición 38 y agregando seis residuos de lisina . Su secuencia completa es: [10]
Fue creado por Zealand Pharma A/S de Dinamarca; [11] en 2003 Zealand otorgó la licencia a Sanofi que desarrolló el fármaco. [12] La Comisión Europea aprobó la lixisenatida en febrero de 2013. [2] Sanofi presentó una NDA en los EE. UU., que fue aceptada para su revisión por la FDA de los EE. UU. en febrero de 2013, [13] pero después de las discusiones con la FDA sobre los datos de seguridad cardiovascular incluidos en el paquete (a partir de 2008, la FDA había requerido datos de seguridad CV más sólidos para los nuevos medicamentos antidiabéticos, tras la controversia en torno a los riesgos de Avandia ) [14] Sanofi decidió retirar la NDA y esperar los resultados de un estudio de fase III que estaba programado para completarse en 2015. [15] [16] Debido a que el medicamento fue el primer agonista de GLP-1 que se podía tomar una vez al día, las proyecciones de ventas en 2013 fueron de 500 millones de euros por año para 2018. [16] Sanofi volvió a presentar la solicitud que la FDA aceptó en septiembre de 2015, momento en el que Sanofi había perdido el liderazgo en el campo de la medicamentos antidiabéticos a Novo Nordisk . [17] Lixisenatida recibió la aprobación de la FDA en julio de 2016. [18]
En 2010, Zealand y Sanofi ampliaron su acuerdo de licencia para permitir a Sanofi desarrollar una terapia combinada de lixisenatida con insulina glargina , que era el fármaco más vendido de Sanofi en ese momento, con ventas de alrededor de 3 mil millones de euros en 2009. [19] Sanofi planeó comenzar el ensayo de fase III ese año. [19] Sanofi presentó la NDA en diciembre de 2015, para la combinación, llamada LixiLan y fue considerada por el mismo Comité Asesor de Medicamentos Endocrinológicos y Metabólicos de la FDA que estaba considerando lixisenatida como agente único. [20] [21] En mayo de 2016, por una votación de 12 a 2, con varios miembros del comité expresando reservas sobre los planes de Sanofi de ofrecer dos plumas con diferentes proporciones de insulina glargina y lixisenatida, una para personas que nunca habían tomado insulina antes y otra para personas que sí; También hubo preocupación sobre cómo manejar la dosificación al cambiar a las personas de un régimen de un solo medicamento a un medicamento combinado. [20] [22] [23] En agosto de 2016, la FDA le dijo a Sanofi que estaba retrasando una decisión final por tres meses y le pidió a Sanofi más datos sobre cómo las personas usaban los dispositivos de administración. [24]
La protección de la patente para lixisenatida expiró en 2020. [25]
