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Linfocitos infiltrantes de tumores

Durante la fase de eliminación, las células efectoras inmunitarias, como las células CTL y NK, con la ayuda de las células T dendríticas y CD4+, pueden reconocer y eliminar las células tumorales.

Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) son glóbulos blancos que abandonaron el torrente sanguíneo y migraron hacia un tumor . Incluyen células T y células B y son parte de la categoría más amplia de 'células inmunitarias infiltrantes de tumores' que constan de células inmunitarias mononucleares y polimorfonucleares (es decir, células T , células B , células asesinas naturales , macrófagos , neutrófilos , células dendríticas células , mastocitos , eosinófilos , basófilos , etc.) en proporciones variables. Su abundancia varía según el tipo y estadio del tumor y, en algunos casos, se relaciona con el pronóstico de la enfermedad. [1] [2] [3] [4] [5]

Los TIL a menudo se pueden encontrar en el estroma del tumor y dentro del propio tumor. Sus funciones pueden cambiar dinámicamente a lo largo de la progresión del tumor y en respuesta a la terapia contra el cáncer [2] [3] [4] [5]

Micrografía de muy alto aumento de linfocitos infiltrantes de tumores , abreviados TIL , en un caso de carcinoma colorrectal . Los TIL también pueden deletrearse como linfocitos infiltrantes de tumores . Tinción H&E .

Los TIL están implicados en la destrucción de células tumorales. La presencia de linfocitos en los tumores suele asociarse con mejores resultados clínicos (después de la cirugía o la inmunoterapia). [6] [7] [8] [9]

Detección y características

Los TIL se pueden encontrar entre las células tumorales, ya que los TIL en el estroma que rodea las células tumorales no cuentan. [10] Los TIL a menudo se encuentran flotando alrededor del tumor sin penetración o acción real sobre las células tumorales. Las definiciones histológicas de TIL varían.

CD3 se ha utilizado para detectar linfocitos en muestras de tumores. [8] La infiltración inmune del tumor también se puede determinar utilizando métodos de expresión génica como microarrays o secuenciación de ARN mediante métodos de deconvolución como CIBERSORT . [11] [12] Dichos métodos permiten la enumeración y caracterización sistemática de TIL del microambiente tumoral en diversos tipos de cáncer y en miles de tumores, [12] [5] un enfoque liderado en gran medida por Ash Alizadeh, Ajit Johnson , entre otros. La detección de la expresión genética específica de diferentes tipos de poblaciones de células inmunitarias se puede utilizar para determinar el grado de infiltración de linfocitos, como se ha demostrado en el cáncer de mama. [13] Un entorno inmunológico activo dentro del tumor a menudo indica un mejor pronóstico, como puede determinarse por la constante inmunológica de rechazo . [14]

Uso en terapia celular autóloga.

Son clave para una terapia celular autóloga experimental (Contego) para el melanoma metastásico. [15] La terapia TIL autóloga para el melanoma metastásico tiene un amplio reconocimiento de células T de antígenos tumorales definidos e indefinidos contra todas las restricciones del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los TIL no solo pueden reconocer antígenos de diferenciación de melanocitos/propios sobreexpresados, como Melan-A/MART-1 (específico de melanoma), gp100, tirosinasa y survivina, sino que también pueden reconocer otros antígenos desconocidos específicos del tumor y del individuo. paciente. [dieciséis]

Uso en terapia de transferencia adoptiva de células T.

Historia

El Dr. Steven Rosenberg y sus colegas de la División de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) fueron pioneros en el uso de TIL como terapia de transferencia celular adoptiva para tratar el cáncer . [17] Rosenberg y sus colegas han realizado ensayos clínicos durante más de dos décadas utilizando la terapia celular adoptiva TIL para el melanoma. [18] La terapia celular adoptiva TIL es ahora un régimen de rutina en centros de todo el mundo, incluido el MD Anderson Cancer Center, donde se han reproducido las tasas de respuesta objetiva observadas originalmente en el NCI. [19] [20] Actualmente, varios centros han establecido protocolos de terapia TIL para el tratamiento del melanoma, incluido el Centro Oncológico MD Anderson en Houston, Texas, [17] el Instituto Ella en el Hospital Sheba, Israel, [19] y el Hospital Universitario de Copenhague en Herlev, Dinamarca. [21] [22]

Proceso

Las células T específicas del cáncer se pueden obtener mediante fragmentación y aislamiento de linfocitos infiltrantes de tumores o mediante ingeniería genética de células de sangre periférica. Las células se activan y crecen antes de la transfusión al receptor (portador del tumor).

En la terapia de transferencia adoptiva de células T, los TIL se expanden ex vivo a partir de tumores resecados quirúrgicamente que se han cortado en pequeños fragmentos o de suspensiones de células individuales aisladas de los fragmentos del tumor. Se establecen múltiples cultivos individuales, se cultivan por separado y se analizan para reconocer tumores específicos. Los TIL se expanden en el transcurso de unas pocas semanas con una dosis alta de IL-2 en placas de 24 pocillos. Las líneas TIL seleccionadas que presentaron la mejor reactividad tumoral se expanden aún más en un "protocolo de expansión rápida" (REP), que utiliza activación anti- CD3 durante un período típico de dos semanas. El último TIL post-REP se vuelve a infundir al paciente. El proceso también puede implicar un régimen de quimioterapia preliminar para agotar los linfocitos endógenos a fin de proporcionar a los TIL transferidos de forma adoptiva suficiente acceso para rodear los sitios del tumor. Este régimen de quimioterapia se administra 7 días antes de la infusión de TIL ampliada. [17] Esto implica un tratamiento previo con una combinación de fludarabina y ciclofosfamida . Se cree que el agotamiento de los linfocitos elimina los efectos negativos de otros linfocitos que pueden competir por los factores de crecimiento y disminuir los efectos antitumorales de los TIL, agotando las poblaciones de linfocitos reguladores o inhibidores. [23]

Éxito clínico

La combinación de TIL con una dosis alta de IL-2 presenta múltiples ensayos clínicos que demuestran tasas cercanas al 50% o más de pacientes que responden eficazmente. [24] En resumen de los ensayos clínicos de la terapia TIL, se encontró que la terapia TIL induce una regresión completa y duradera del melanoma metastásico. Se observó una reducción del tumor del 50% o más en aproximadamente la mitad de los pacientes. [25] [20] [26] [19] Algunos pacientes experimentaron respuestas completas sin que quedara ningún tumor detectable años después del tratamiento. [18] En un ensayo clínico, entre los 93 pacientes tratados con TIL, 19 pacientes tuvieron remisiones completas que duraron más de 3 años. [17]

En un ensayo aleatorizado de fase III realizado entre 2014 y 2022 en Dinamarca y los Países Bajos, los investigadores descubrieron que el tratamiento con TIL era superior al ipilimumab en el melanoma metastásico. [27]

Se están realizando ensayos clínicos que utilizan TIL para tratar cánceres del tracto digestivo, como el cáncer colorrectal , [28] y cánceres asociados con el virus del papiloma humano (VPH), como el cáncer de cuello uterino , [29] . En el cáncer colorrectal , los TIL se asocian con cánceres de inestabilidad de microsatélites , como puede observarse en el síndrome de Lynch . [30] Además, los TIL están asociados con la terapia inhibidora de puntos de control inmunológico más eficaz en los cánceres gastrointestinales. [8] [9] Son un factor pronóstico importante en el melanoma y niveles más altos se asocian con un mejor resultado. [31] [32] [9] Los TIL también se asocian con mejores resultados en el cáncer de ovario epitelial . [7] [9]

Se está investigando el uso de TIL para tratar otros tipos de tumores, incluidos los de pulmón, ovario, vejiga y mama.

Asociaciones con tratamientos contra el cáncer

La terapia TIL en combinación con un tratamiento de inmunoterapia previo, como IL-2 y anti-CTLA4 (ipilimumab), tuvo tasas de respuesta más altas y respuestas más duraderas en los ensayos clínicos. Esto sugiere un efecto sinérgico de la inmunoterapia previa con la terapia TIL. [18] Los estudios actuales implican investigar las funciones de los medicamentos de quimioterapia en combinación con la terapia TIL para evaluar mejores tasas de respuesta y eficacia sinérgica. [33] [34]

Ver también

Referencias

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enlaces externos