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Vesícula extracelular

Las vesículas extracelulares ( VE ) son partículas delimitadas por bicapas lipídicas que se liberan naturalmente de casi todos los tipos de células pero, a diferencia de una célula, no pueden replicarse. [1] Las VE varían en diámetro desde cerca del tamaño del liposoma unilamelar físicamente más pequeño posible (alrededor de 20-30 nanómetros ) hasta tan grandes como 10 micrones o más, aunque la gran mayoría de las VE son más pequeñas que 200 nm. Las VE se pueden dividir según el tamaño y la ruta de síntesis en exosomas , microvesículas y cuerpos apoptóticos. [2] [3] La composición de las VE varía según sus células madre y abarca proteínas (p. ej., moléculas de adhesión, citoesqueletos , citocinas , proteínas ribosómicas, factores de crecimiento y enzimas metabólicas ), lípidos (incluidos colesterol , balsas lipídicas y ceramidas ), ácidos nucleicos (como ADN , ARNm y miARN ), metabolitos e incluso orgánulos . [4] [5] Se cree que la mayoría de las células que se han estudiado hasta la fecha liberan EV, incluidas algunas células arqueales , bacterianas , fúngicas y vegetales que están rodeadas por paredes celulares . Se ha propuesto una amplia variedad de subtipos de EV, definidos de forma diversa por tamaño, vía de biogénesis , carga, fuente celular y función, lo que conduce a una nomenclatura históricamente heterogénea que incluye términos como exosomas y ectosomas .

Se han establecido o postulado numerosas funciones de las EV. La primera evidencia de la existencia de las EV fue posible gracias a la ultracentrífuga , el microscopio electrónico y los estudios funcionales de la coagulación a mediados del siglo XX. En la primera década del siglo XXI se produjo un marcado aumento del interés por las EV tras el descubrimiento de que podían transferir ácidos nucleicos como el ARN de una célula a otra. Asociados a las EV de ciertas células o tejidos , los ácidos nucleicos podrían amplificarse fácilmente como marcadores de enfermedades y también podrían rastrearse hasta una célula de origen, como una célula tumoral . Cuando las EV son absorbidas por otras células, pueden alterar el comportamiento de la célula receptora; por ejemplo, las EV liberadas por las células de cáncer colorrectal aumentan la migración de fibroblastos y, por lo tanto, las EV son importantes para formar paisajes tumorales. [6] Este descubrimiento también implicó que las EV podrían utilizarse con fines terapéuticos, como la administración de ácidos nucleicos u otra carga a un tejido enfermo. Por el contrario, la inhibición farmacológica de la liberación de EV, a través de Calix[6]arene, puede retardar la progresión del cáncer de páncreas experimental. [7] El creciente interés en las EV como nexo para la intervención terapéutica fue acompañado por la formación de empresas y programas de financiación centrados en el desarrollo de EV como biomarcadores o terapias de enfermedades, la fundación de una Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV) y el establecimiento de una revista científica dedicada al campo, el Journal of Extracellular Vesicles .

Historia

La evidencia de la existencia de EV y sus funciones se recopiló por primera vez mediante aplicaciones combinadas de ultracentrifugación , microscopía electrónica y estudios funcionales durante mediados del siglo XX. [8] Erwin Chargaff y Randolph West informaron en 1946 que los pellets ultracentrifugados de plasma sanguíneo tenían propiedades procoagulantes . [9] Peter Wolf articuló aún más la derivación de plaquetas y la naturaleza de estas partículas que contienen lípidos. [10] Casi al mismo tiempo, H. Clarke Anderson y Ermanno Bonucci describieron por separado las propiedades calcificantes de las EV en la matriz ósea. [11] [12]

Aunque las propiedades extracelulares y vesiculares de las EV habían sido reconocidas por numerosos grupos en la década de 1970, el término "vesícula extracelular" se utilizó por primera vez en el título de un manuscrito en 1971. [12] Este estudio de microscopía electrónica del alga de agua dulce flagelada 'Ochromonas danica' informó la liberación de EV de las membranas, incluidas las de los flagelos . Poco después, se vio que las EV se liberaban de las células tiroideas foliculares del murciélago durante el despertar de la hibernación , lo que sugiere la posible participación de las EV en los procesos endocrinos . [13] Los informes de EV en muestras de vellosidades intestinales y, por primera vez, en material de cáncer humano ( adenoma ) [14] [15] [16] [17] se remitieron a publicaciones incluso anteriores que proporcionaron evidencia similar, aunque aún no se habían extraído conclusiones sobre la liberación de EV. También se describieron EV en suero bovino y medio acondicionado de cultivo celular [17] [16] con distinciones entre "vesículas del cuerpo multivesicular" y "microvesículas". [17] [8] Estos estudios señalaron además las similitudes de las EV y los virus con envoltura. [18]

A principios y mediados de la década de 1980, los laboratorios Stahl y Johnstone forjaron una comprensión más profunda de la liberación de EV de los reticulocitos, [19] [20] [21] mientras que también se lograron avances en las EV desprendidas de las células tumorales. [22] [8] La investigación de los reticulocitos, en particular, mostró que las EV podían liberarse no solo de la membrana plasmática o la superficie de la célula, sino también por fusión del cuerpo multivesicular con la membrana plasmática. Durante este tiempo, las EV fueron descritas con muchos nombres, a veces en el mismo manuscrito, como "vesículas desprendidas", "fragmentos de membrana", "vesículas de membrana plasmática", "microvesículas/microvesículas", "exosomas" (anteriormente utilizados para elementos de ADN móviles y transformadores en los organismos modelo Drosophila y Neurospora [23] [24] ), "vesículas de inclusión" y más, o se hacía referencia a ellas por el órgano de origen, como "prostasomas" que se descubrió que mejoraban la motilidad de los espermatozoides en el semen. [25] [8]

La participación de las EV en las respuestas inmunitarias se hizo cada vez más evidente en la década de 1990 con los hallazgos del grupo de Graça Raposo y otros. [26] [8] Un ensayo clínico de EV derivadas de células dendríticas se realizó en Francia justo antes del cambio de siglo. [ cita requerida ] Se descubrió que las células del sistema inmunitario eran capaces de transferir proteínas transmembrana a través de EV. Por ejemplo, los correceptores del VIH CCR5 y CXCR4 podrían transferirse de una célula susceptible al VIH a una célula refractaria mediante "micropartículas", lo que hace que la célula receptora sea susceptible a la infección. [27] [28]

A partir de 2006, varios laboratorios informaron que las EV contienen ácidos nucleicos y tienen la capacidad de transferirlos de una célula a otra. [29] [30] [31] [32] [33] [34] [8] [35] Incluso se descubrió que los ácidos nucleicos, incluidos el ADN y el ARN, eran funcionales en la célula receptora. Ya sea que transporten ADN, ARN, moléculas de superficie u otros factores, la participación de las EV en la progresión del cáncer despertó un interés considerable, [36] lo que llevó a la hipótesis de que EV específicas podrían dirigirse a células específicas debido a los "códigos" que se muestran en su superficie; [37] crear o mejorar un nicho metastásico; [38] delatar la presencia de cánceres específicos; [39] o usarse como terapia para dirigirse a células cancerosas. [40] Mientras tanto, se hicieron avances en la comprensión de la biogénesis y los subtipos de vesículas. [41] [42] [43] [44]

El rápido crecimiento de la comunidad de investigación de EV a principios de la década de 2000 condujo a la creación de la Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV), que ha liderado los esfuerzos por el rigor y la estandarización en el campo, incluido el establecimiento del Journal of Extracellular Vesicles . También se han formado una gran cantidad de sociedades nacionales y regionales de EV. En 2012, la Oficina del Director de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) anunció un programa para la financiación de estudios de EV y ARN extracelular, el Consorcio de Comunicación de ARN Extracelular (ERCC), [45] que posteriormente invirtió más de USD 100 millones en investigación de EV. Se anunció una segunda ronda de financiación en 2018. La inversión comercial en diagnósticos y terapias de EV también creció durante este tiempo. [ cita requerida ]

Biogénesis

Las vesículas y partículas extracelulares (EVP) son liberadas por las células en diferentes formas y tamaños. [2] Se han propuesto diversos subtipos de EV, con nombres como ectosomas , microvesículas , micropartículas , exosomas , oncosomas, cuerpos apoptóticos y más. [8] [46] [47] [48] Estos subtipos de EV se han definido mediante diversas definiciones, a menudo superpuestas, basadas principalmente en la biogénesis (vía celular, identidad celular o tisular, condición de origen). [49] Sin embargo, los subtipos de EV también pueden definirse por tamaño, moléculas constituyentes, función o método de separación. Debido a las definiciones desconcertantes y a veces contradictorias de los diferentes subtipos de EV, el consenso científico actual es que "vesícula extracelular" y variaciones de la misma son la nomenclatura preferida a menos que se pueda demostrar un origen biogenético específico. [49] Los subtipos de EV pueden definirse por:

"a) características físicas de las EV, como tamaño ("EV pequeñas" (sEV) y "EV medianas/grandes" (m/lEV), con rangos definidos, por ejemplo, respectivamente, <100 nm o <200 nm [pequeñas], o >200 nm [grandes y/o medianas]) o densidad (baja, media, alta, con cada rango definido); b) composición bioquímica (EV CD63+/CD81+-, EV teñidas con anexina A5, etc.); o c) descripciones de las condiciones o de la célula de origen (EV de podocitos, EV hipóxicas, oncosomas grandes, cuerpos apoptóticos)". [49]

Origen de la membrana plasmática

Los términos "ectosoma", "microvesícula" (MV) y "micropartícula" (MP) se refieren a partículas liberadas desde la superficie de las células. Técnicamente, las plaquetas de ciertos vertebrados (que brotan de los megacariocitos ), así como los glóbulos rojos (por ejemplo, de los humanos adultos) también cumplen con la definición de consenso de EV. [49] Especialmente en el campo de la investigación de plaquetas, MP ha sido la nomenclatura estándar. La formación de ectosomas puede en algunos casos ser resultado de procesos dirigidos, y en otros de fuerzas de corte o adherencia de la PM a una superficie. [ cita requerida ]

Origen endosómico

La biogénesis de los exosomas comienza con el desprendimiento de las invaginaciones endosómicas hacia el cuerpo multivesicular (MVB), formando vesículas intraluminales (ILV). Si el MVB se fusiona con la membrana plasmática, las ILV se liberan como "exosomas". La primera publicación que utilizó el término "exosoma" para las EV lo presentó como sinónimo de "microvesícula". [50] El término también se ha utilizado para EV dentro de rangos de tamaño específicos, EV separadas mediante métodos específicos o incluso para todas las EV.

Cuerpos apoptóticos

Los cuerpos apoptóticos son EV que liberan las células moribundas que sufren apoptosis . Dado que las células apoptóticas tienden a mostrar fosfatidilserina (PS) en la bicapa externa de la membrana celular, los cuerpos apoptóticos tienden a externalizar PS, aunque otras EV también pueden hacerlo. Los cuerpos apoptóticos pueden ser bastante grandes (micras de diámetro), pero también pueden medir en el rango submicrónico.

Oncosomas grandes

Además de las EV de gran tamaño liberadas durante la apoptosis, las células cancerosas, las neuronas y otras células pueden producir EV de tamaño micrométrico. Cuando son producidas por células cancerosas, estas partículas se denominan "oncosomas grandes" [51] [52] y pueden alcanzar 20 micrones o más de diámetro. Los oncosomas grandes pueden alcanzar tamaños comparables a las células individuales, pero no contienen núcleos completos. Se ha demostrado que contribuyen a la metástasis en un modelo de ratón y un modelo de cultivo de células de fibroblastos humanos de cáncer de próstata. [53] La internalización celular de oncosomas grandes puede reprogramar células cerebrales no neoplásicas para que se dividan y migren en un cultivo de tejido primario, y un mayor número de oncosomas grandes aislados de muestras de sangre de pacientes con glioblastoma se correlacionó con una progresión más avanzada de la enfermedad. [54]

Exoferos

Los exoferos son una clase de EV grandes, de aproximadamente cuatro micrones de diámetro, observados en organismos modelo que van desde Caenorhabditis elegans [55] hasta ratones. [56] Cuando se modificaron genéticamente para expresar proteínas agregantes, se observó que las neuronas secuestraban los agregados en una porción de la célula y los liberaban dentro de un EV grande llamado exofero . Se plantea la hipótesis de que son un mecanismo para la eliminación de material celular no deseado, incluidos agregados de proteínas y orgánulos dañados. [55] Los exoferos pueden permanecer conectados al cuerpo celular por un filamento delgado y membranoso que se asemeja a un nanotubo tunelizador . [55]

Migrasomas

Los migrasomas son grandes EVs unidos a la membrana, de entre 0,5 y 3 micrones de diámetro, que se forman en los extremos de las fibras de retracción que quedan cuando las células migran en un proceso denominado "migracitosis". Los migrasomas pueden seguir llenándose de citosol y expandirse incluso cuando la célula de origen se aleja. Los migrasomas se observaron por primera vez en un cultivo de células de riñón de rata, pero también los producen células de ratón y humanas. [57] Las mitocondrias dañadas pueden ser expulsadas de las células migratorias dentro de los migrasomas, lo que sugiere un papel funcional para esta EV en la homeostasis mitocondrial. [58]

Virus envueltos

Los virus envueltos son un tipo de EV que se produce bajo la influencia de una infección viral. Es decir, el virión está compuesto de membranas celulares pero contiene proteínas y ácidos nucleicos producidos a partir del genoma viral. Algunos virus envueltos pueden infectar otras células incluso sin un virión funcional, cuando el material genómico se transfiere a través de EV. Algunos virus no envueltos también pueden reproducirse con la ayuda de EV. [59]

Aislamiento

El estudio de las EV y su carga normalmente requiere la separación de una matriz biológica (como un fluido o tejido complejo) para que se puedan analizar los componentes exclusivos de las EV. Se han utilizado muchos enfoques, entre ellos la ultracentrifugación diferencial, la ultracentrifugación en gradiente de densidad, la cromatografía de exclusión por tamaño, la ultrafiltración, la electroforesis capilar, el fraccionamiento de campo-flujo asimétrico y los métodos de captura por afinidad/inmunoafinidad. [49] [60] [8] [61] [62 ] [63] [35] Cada método tiene sus propios resultados de recuperación y pureza: es decir, qué porcentaje de EV de entrada se obtiene y la relación entre los componentes "verdaderos" de EV y los coaislados. La separación de EV también puede verse influenciada por variables preanalíticas. [64] [65] [66] [67]

Caracterización

Análisis de EV a nivel de población

Las poblaciones separadas o concentradas de EV pueden caracterizarse por varios medios. La concentración total de moléculas en categorías como proteína , lípido o ácido nucleico . También se pueden estimar los recuentos totales de partículas en una preparación, por ejemplo, mediante técnicas de dispersión de luz. Cada tecnología de medición puede tener un rango de tamaño específico para una cuantificación precisa, y muchas tecnologías no detectan EV muy pequeñas (de diámetro <100 nm). Se pueden obtener "huellas dactilares" moleculares de poblaciones mediante tecnologías "ómicas" como proteómica, lipidómica y RNomics, o mediante técnicas como la espectroscopia Raman . También se pueden medir los niveles generales de moléculas únicas en la población, como tetraspaninas , fosfatidilserina o especies de ARN. Se ha propuesto que la pureza de una preparación de EV se puede estimar examinando la relación de una medición a nivel de población con otra, por ejemplo, la relación de proteína total o lípido total con partículas totales. [ cita requerida ]

Análisis de partículas individuales

Se necesitan métodos especializados para estudiar las EV a nivel de partícula individual. El desafío para cualquier método putativo de partícula individual es identificar la EV individual como una partícula única de bicapa lipídica y proporcionar información adicional como tamaño, proteínas de superficie o contenido de ácido nucleico. Los métodos que se han utilizado con éxito para el análisis de EV individuales incluyen microscopía óptica y citometría de flujo (para EV grandes, generalmente >200 nm), detección de pulso resistivo ajustable para evaluar el tamaño de EV, la concentración y el potencial zeta, así como microscopía electrónica (sin límite inferior) y microscopía inmunoelectrónica, imágenes de reflectancia interferométrica de partícula individual (hasta aproximadamente 40 nm) y citometría de nanoflujo (también hasta 40 nm). Algunas tecnologías permiten el estudio de EV individuales sin una extensa separación previa de una matriz biológica: para dar algunos ejemplos, la microscopía electrónica y la citometría de flujo.

Marcadores enriquecidos y empobrecidos

Para demostrar la presencia de EV en una preparación, así como el agotamiento relativo de partículas o moléculas que no sean EV, son necesarios marcadores enriquecidos y depletados de EV: [68] Por ejemplo, las directrices MISEV2018 recomiendan:

Al menos un marcador asociado a la membrana como evidencia de la bicapa lipídica (por ejemplo, una proteína tetraspanina)
Al menos un marcador citoplasmático, pero idealmente asociado a la membrana, para demostrar que la partícula no es simplemente un fragmento de membrana.
Al menos un marcador “negativo” o “agotado”: ​​un marcador “celular profundo”, un marcador de una partícula no EV o una molécula soluble que no se cree que esté enriquecida en EV. [49]

Por lo general, pero no necesariamente, los marcadores enriquecidos o depletados de EV son proteínas que se pueden detectar mediante Western blot, citometría de flujo, ELISA, espectrometría de masas u otros métodos ampliamente disponibles. Se cree que el análisis de marcadores depletados es particularmente importante, ya que de lo contrario no se puede afirmar la pureza de una preparación de EV. Sin embargo, la mayoría de los estudios de EV anteriores a 2016 no respaldaron las afirmaciones de la presencia de EV mostrando marcadores enriquecidos, y <5% midió la presencia de posibles coaislamientos/contaminantes. [69] A pesar de la gran necesidad, aún no hay una lista de contaminantes de EV disponible para la comunidad de investigación de EV. Un estudio reciente sugirió la separación de EV basada en gradientes de densidad de biofluidos como una configuración experimental para compilar una lista de contaminantes para EV, basada en el análisis diferencial de fracciones enriquecidas con EV versus fracciones enriquecidas con proteínas solubles. [70] Proteínas solubles en sangre, la proteína de Tamm-Horsfall (uromodulina) en orina, o proteínas del núcleo , aparato de Golgi , retículo endoplasmático o mitocondrias en células eucariotas. Estas últimas proteínas pueden encontrarse en EV grandes o en cualquier EV, pero se espera que estén menos concentradas en la EV que en la célula. [49]

Función

Se han atribuido a las EV una amplia variedad de funciones biológicas. [ cita requerida ]

"Eliminación de basura": eliminación de materiales no deseados
Transferencia de proteínas funcionales
Transferencia de ADN y ARN funcionales
Reciclaje molecular o “nutrición”
Señalización a la célula receptora a través de receptores de superficie celular o endosomales
Creación de un nicho metastásico para el cáncer
Encontrando caminos a través del entorno
Detección de quórum
Mediación de la interacción huésped-comensal o parásito-patógeno

Importancia clínica

Envejecimiento

Las EV se han relacionado con la senescencia. Se cree que la secreción de vesículas extracelulares aumenta con la edad debido al daño del ADN o de las mitocondrias y a la peroxidación lipídica. [71] Se ha demostrado que los exosomas liberados por las células senescentes tienen un contenido de microARN que contribuye al envejecimiento. [72] Los microARN desempeñan un papel esencial en la senescencia, por ejemplo, al regular negativamente los supresores de p53. [73] 

Además, las EV desempeñan un papel en la inflamación crónica general. El transporte interorgánico de EV puede significar que una enfermedad probablemente promueva el avance de otra, como es el caso de la EHGNA y el desarrollo de la aterosclerosis. Las EV liberadas por los hepatocitos afectados por esteatosis inducen la liberación de moléculas inflamatorias de las células endoteliales cocultivadas con ellos. Las células cocultivadas también muestran una mayor actividad de NF-κB. Por lo tanto, se ha demostrado que las EV liberadas por los hepatocitos en condiciones de EHGNA causan inflamación endotelial vascular y promueven la aterosclerosis. [74]

Las EV también tienen potencial senolítico. Se ha demostrado que las EV extraídas de células derivadas de cardioesferas en ratas jóvenes revierten los procesos de senescencia en ratas mayores. La resistencia y la función cardiovascular de las ratas mayores mejoraron cuando recibieron una transfusión de EV de animales más jóvenes. Por lo tanto, se cree que las EV son prometedoras como tratamiento antienvejecimiento en humanos. [75]

Coagulación

Los estudios indican que las EV pueden tener un efecto procoagulante en diversas enfermedades. [76] Las EV pueden expresar fosfatidilserina (PS) en su superficie. La PS es un fosfolípido aniónico y, por lo tanto, las EV PS+ proporcionan una superficie con carga negativa que puede facilitar la formación de complejos de coagulación. En condiciones patológicas, las EV a veces pueden expresar factor tisular (TF). El TF es el iniciador más potente de la cascada de coagulación y, en condiciones normales, se encuentra principalmente contenido en el tejido subvascular.

Enfermedad

Se cree que las EV desempeñan un papel en la propagación de diferentes enfermedades. [77] [46] [78] Los estudios han demostrado que las células tumorales envían EV para enviar señales a las células residentes objetivo, lo que puede conducir a la invasión tumoral y la metástasis. [79] Los estudios in vitro de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que los astrocitos que acumulan beta amiloide liberan EV que causan apoptosis neuronal . [80] El contenido de las EV también se vio afectado por la exposición a beta amiloide y se encontró una ApoE más alta en las EV secretadas por astrocitos expuestos a beta amiloide. [81] Un mecanismo oncogénico ilustra cómo las vesículas extracelulares son producidas por células de leucemia linfoblástica aguda proliferativa y pueden atacar y comprometer un sistema de hematopoyesis saludable durante el desarrollo de la leucemia. [82]

Longevidad de las células T

El destino de las células T puede determinarse mediante la transferencia de telómeros a través de EV desde las células madre. Las células T que adquieren telómeros de esta manera recuperan características similares a las de las células madre, evitando la senescencia. La creación de células T de memoria de larga duración mediante una inyección de telómeros en EV mejora la memoria inmunológica a largo plazo. [83]

Como biomarcadores

Se ha sugerido que las EV que transportan carga de ácido nucleico podrían servir como biomarcadores de enfermedades, especialmente en trastornos neurológicos donde es difícil evaluar directamente la patología subyacente.

Las EV facilitan la comunicación entre diferentes partes del SNC, [84] y, por lo tanto, las EV que se encuentran en la sangre de pacientes neurológicos contienen moléculas implicadas en enfermedades neurodegenerativas. [85] Las EV que transportan carga mieloide, por ejemplo, han sido reconocidas desde hace mucho tiempo como un biomarcador de inflamación cerebral. [86] Además, se encontró que los ácidos nucleicos correspondientes a los biomarcadores APP, Aβ42, BACE1 y proteína tau estaban asociados con diferentes enfermedades neurodegenerativas. [87]

Por lo tanto, el uso de EV para perfilar los patrones de expresión de ARN podría ayudar a diagnosticar ciertas enfermedades antes de que un paciente presente síntomas. Exosome Diagnostic (Cambridge, MA, EE. UU.), por ejemplo, tiene una patente para detectar enfermedades neurodegenerativas y lesiones cerebrales basándose en la medición de ARN-s (ARNm, miARN, ARNi o ARNhc) asociados con EV derivadas del LCR. [88]

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