Las secuencias de señal de recombinación son secuencias conservadas de ADN no codificante que son reconocidas por el complejo enzimático RAG1/RAG2 durante la recombinación V(D)J en células B y células T inmaduras . [1] Las secuencias de señal de recombinación guían al complejo enzimático hacia los segmentos de genes V, D y J que sufrirán recombinación durante la formación de las regiones variables de cadena pesada y ligera en los receptores de células T y moléculas de inmunoglobulina . [1]
Los RSS están formados por secuencias heptámeras altamente conservadas (7 pares de bases), secuencias espaciadoras y secuencias nonámeras conservadas (9 pares de bases) que son adyacentes a las secuencias V, D y J en la región de la cadena pesada del ADN y las secuencias V y J en la región de la cadena ligera del ADN. [1] [2] Las secuencias espaciadoras se encuentran entre las secuencias heptámeras y nonámeras y exhiben variedad de pares de bases, pero siempre tienen 12 pares de bases o 23 pares de bases de longitud. [3] Las secuencias heptámeras son generalmente CACAGTGy los nonámeros son generalmente . Los nucleótidos en negrita son más altamente conservados. [3] El complejo enzimático RAG1/RAG2 sigue la regla 12-23 al unir segmentos V, D y J, apareando RSS espaciadoras de 12 pb con RSS espaciadoras de 23 pb. [1] [2] Esto evita que dos genes diferentes que codifican para la misma región se recombinen (p. ej., recombinación VV). [1] Los RSS se encuentran entre los segmentos V, D y J del ADN de la línea germinal de los linfocitos B y T en maduración y se eliminan permanentemente del producto final de ARNm de Ig después de que se completa la recombinación V(D)J. [1]ACAAAAACC
El complejo enzimático RAG1/RAG2 reconoce las secuencias de heptámeros que flanquean las regiones codificantes de V y J y corta su extremo 5', liberando el ADN intermedio entre las regiones codificantes de V y J. [1] En la región codificante de la cadena pesada del ADN, el complejo enzimático RAG1/RAG2 reconoce los RSS que flanquean los segmentos D y J y los une, formando un bucle que contiene ADN intermedio. [1] [4] El complejo RAG1/RAG2 luego introduce una muesca en el extremo 5' de los heptámeros RSS adyacentes a las regiones codificantes en los segmentos D y J, eliminando permanentemente el bucle de ADN intermedio y creando una ruptura de doble cadena que es reparada por las enzimas recombinasas VDJ. [1] [4] Este proceso se repite para la unión de V a DJ. [1] En la reorganización de la cadena ligera, solo se unen los segmentos V y J. [1]
Los RSS crípticos son secuencias genéticas que se parecen a los RSS auténticos y que, en ocasiones, el complejo enzimático RAG1/RAG2 confunde con ellos. [3] La recombinación de un RSS con un cRSS puede provocar translocaciones cromosómicas , que pueden provocar cáncer. [3]
Algunos bebés que nacen con SCIDS autosómico recesivo carecen de copias funcionales de los genes que codifican el complejo enzimático RAG1/RAG2 debido a mutaciones sin sentido . [5] [6] Estos bebés producirán un complejo enzimático RAG1/RAG2 no funcional que no puede reconocer los RSS y, por lo tanto, no puede iniciar la recombinación V(D)J de manera efectiva. [5] [6] Este trastorno se caracteriza por una falta de células B y T funcionales. [1] [5]