Compuesto químico
Lapaquistat ( TAK-475 ) es un candidato a fármaco para reducir el colesterol que fue abandonado antes de ser comercializado.
A diferencia de las estatinas , que inhiben la HMG-CoA reductasa , los metabolitos del lapaquistat inhiben la escualeno sintasa , que se encuentra en una fase posterior de la síntesis del colesterol. Se espera que los efectos secundarios se puedan reducir al no alterar la vía del mevalonato , que es importante para otras moléculas bioquímicas además del colesterol. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que las estatinas (que inhiben la vía del mevalonato) pueden ser clínicamente útiles porque afectan a estas otras moléculas (incluida la prenilación de proteínas ). [1]
El 28 de marzo de 2008, Takeda detuvo el desarrollo de lapaquistat. [2] Si bien es eficaz para reducir el colesterol de lipoproteína de baja densidad de manera dependiente de la dosis, el desarrollo del fármaco se detuvo debido a observaciones en ensayos clínicos de que podría causar daño hepático en los grupos de prueba de dosis alta. [3] Los datos de estudios con ratones knockout sugieren que la acumulación de altos niveles del sustrato metabólico de la escualeno sintasa y sus derivados explica la toxicidad hepática de los inhibidores de la escualeno sintasa, [4] y es probable que sean necesarios esfuerzos para mitigar esta acumulación de sustrato para el éxito clínico de un inhibidor de la escualeno sintasa [5].
Referencias
- ^ Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (mayo de 2006). "Terapia con estatinas y enfermedad autoinmune: de la prenilación de proteínas a la inmunomodulación". Nature Reviews. Inmunología . 6 (5): 358–370. doi :10.1038/nri1839. PMC 3842637 . PMID 16639429.
- ^ "Interrupción del desarrollo de TAK-475, un compuesto para el tratamiento de la hipercolesterolemia". Nota de prensa de Takeda Pharmaceutical Company Limited .
- ^ Stein EA, Bays H, O'Brien D, Pedicano J, Piper E, Spezzi A (mayo de 2011). "Acetato de lapaquistat: desarrollo de un inhibidor de la escualeno sintasa para el tratamiento de la hipercolesterolemia". Circulation . 123 (18): 1974–1985. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.975284 . PMID 21518985.
- ^ Nagashima S, Yagyu H, Tozawa R, Tazoe F, Takahashi M, Kitamine T, et al. (mayo de 2015). "Reducción del colesterol plasmático y disfunción hepática transitoria en ratones que carecen de escualeno sintasa en el hígado". Journal of Lipid Research . 56 (5): 998–1005. doi : 10.1194/jlr.M057406 . PMC 4409289 . PMID 25755092.
- ^ Wasko BM, Smits JP, Shull LW, Wiemer DF, Hohl RJ (noviembre de 2011). "Un nuevo inhibidor de bisfosfonato de la escualeno sintasa combinado con una estatina o un bisfosfonato nitrogenado in vitro". Journal of Lipid Research . 52 (11): 1957–1964. doi : 10.1194/jlr.M016089 . PMC 3196227 . PMID 21903868.
Lectura adicional
- Davidson MH (enero de 2007). "Inhibición de la escualeno sintasa: un nuevo objetivo para el tratamiento de la dislipidemia". Current Atherosclerosis Reports . 9 (1): 78–80. doi :10.1007/BF02693932. PMID 17169251. S2CID 28176904.
