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topoisomerasa

Las ADN topoisomerasas (o topoisomerasas ) son enzimas que catalizan cambios en el estado topológico del ADN , interconvirtiendo formas relajadas y superenrolladas, especies unidas (catenadas) y no unidas, y ADN anudado y no anudado. [1] [2] Los problemas topológicos en el ADN surgen debido a la naturaleza entrelazada de su estructura de doble hélice, que, por ejemplo, puede provocar un enrollamiento excesivo del dúplex de ADN durante la replicación y transcripción del ADN . Si no se modifica, esta torsión eventualmente impediría que las ADN o ARN polimerasas involucradas en estos procesos continúen a lo largo de la hélice del ADN. Un segundo desafío topológico resulta del enlace o enredo del ADN durante la replicación. Si no se resuelven, los vínculos entre el ADN replicado impedirán la división celular. Las ADN topoisomerasas previenen y corrigen este tipo de problemas topológicos. Lo hacen uniéndose al ADN y cortando la columna vertebral de azúcar-fosfato de una (topoisomerasas tipo I) o de ambas (topoisomerasas tipo II) de las cadenas de ADN. Esta ruptura transitoria permite que el ADN se desenrede o desenrolle y, al final de estos procesos, se vuelve a sellar la columna vertebral del ADN. Dado que la composición química general y la conectividad del ADN no cambian, el sustrato y el producto del ADN son isómeros químicos que difieren sólo en su topología.

Descubrimiento

La primera ADN topoisomerasa fue descubierta en bacterias por James C. Wang en 1971 y inicialmente recibió el nombre de proteína ω (omega); [3] ahora se llama topoisomerasa I (topo I) de Escherichia coli ( E. coli ) y es un representante de la familia de enzimas tipo IA. Posteriormente, James Champoux y Renato Dulbecco encontraron una actividad similar en células eucariotas (hígado de rata) ; [4] la enzima responsable, la topo I eucariota, tiene un mecanismo distinto y es representativa de la familia tipo IB. La primera topoisomerasa de tipo II descubierta fue la ADN girasa de bacterias, por Martin Gellert y colaboradores en 1976, [5] y también caracterizada por Nicholas Cozzarelli y colaboradores. [6] La ADN girasa cataliza la introducción de superenrollamientos negativos en el ADN y es la única enzima de tipo II que hace esto; todas las demás catalizan la relajación del ADN. Las enzimas de tipo II son mecánicamente distintas de las de tipo I porque dependen de ATP y escinden transitoriamente ambas cadenas de ADN en lugar de solo una. Posteriormente se identificaron topoisomerasas de tipo II a partir de virus bacterianos y eucariotas. [7] [8] [9] Los códigos Topo EC son los siguientes: independiente de ATP (tipo I), EC 5.6.2.1; Dependiente de ATP (tipo II): EC 5.6.2.2. La excepción entre las topoisomerasas de tipo I, la girasa inversa, que contiene un dominio helicasa (EC 3.6.4.12) e introduce un superenrollamiento positivo de manera dependiente de ATP. Por lo tanto, es la única topoisomerasa de tipo I clasificada como EC 5.6.2.2 (Tabla 1).

topología del ADN

La estructura de doble hélice del ADN implica el entrelazamiento de las dos cadenas de polinucleótidos entre sí, lo que potencialmente da lugar a problemas topológicos. La topología del ADN se refiere al cruce de las dos hebras de ADN que altera la torsión de la doble hélice y da lugar a conformaciones terciarias del ADN, como superenrollamientos, nudos y catenanos. [10] Los posibles problemas topológicos asociados con la estructura de doble hélice del ADN se reconocieron poco después de que James Watson, Francis Crick y Rosalind Franklin dilucidaran por primera vez su estructura en 1953 [11] [12] [13] y se desarrollaron aún más mediante el trabajo. de Max Delbruck y John Cairns. [14] [15] El ADN bicatenario de círculo cerrado se puede describir mediante 3 parámetros: número de enlace (Lk), torsión (Tw) y contorsión (Wr) (Fig. 1). Donde Lk se refiere al número de veces que se unen las dos hebras, Tw se refiere al número de vueltas helicoidales en el ADN, medidas en relación con el eje helicoidal, y Wr cuantifica el enrollamiento de la trayectoria de la hélice del ADN en el espacio y, a menudo, se equiparado con "superenrollamiento".

Illustration showing relaxed circular DNA and how increases or decreases in the linking number result in changes in the twist and writhe parameters of the DNA in addition to an illustration of DNA knotting and catenation.
Figura 1. Descripción general de la topología del ADN. El número de enlace (Lk) describe el número de veces que las dos cadenas simples de ADN se cruzan en una molécula de ADN circular cerrada. Las moléculas de ADN relajadas tienen un número de enlace intrínseco (Lk 0 ) correspondiente a la torsión de las dos hebras simples entre sí en la doble hélice, aproximadamente una vez por 10,5 pares de bases (Tw 0 ~ 10,5). El superenrollamiento corresponde a aumentos o disminuciones del número de enlace (∆Lk) que resultan de procesos celulares como la transcripción y replicación del ADN (Figura 2). Los cambios en el número de enlaces se adaptan a cambios en la torsión (Tw) y la contorsión (Wr), que cambian la estructura y la mecánica del ADN. Los nudos dentro de una molécula de ADN y los enlaces entre moléculas de ADN (catenanes) representan conformaciones topológicas de orden superior del ADN.

Los 3 parámetros están relacionados de la siguiente manera: Lk = Tw +Wr. Esta es una identidad matemática obtenida originalmente por Călugăreanu en 1959 [16] y se conoce como teorema de Călugăreanu o Călugăreanu-White-Fuller. [17] [18] Lk no se puede alterar sin romper una o ambas hebras de la hélice; Tw y Wr son interconvertibles y dependen de las condiciones de la solución. Superenrollamiento es un término vernáculo para el ADN con una diferencia de enlace distinta de cero, más correctamente denominado diferencia de enlace específica (σ = ΔLk/Lk 0 , donde Lk 0 es el número de enlace medio del círculo de ADN relajado). Se dice que el ADN está superenrollado positivamente si su Lk es mayor que Lk 0 para el estado relajado (Lk-Lk o = ΔLk, ΔLk>0); eso significa que Tw y/o Wr aumentan en relación con la molécula relajada. Por el contrario, el ADN está superenrollado negativamente si la Lk de la molécula es inferior a la Lk 0 (ΔLk<0).

Las consecuencias de las perturbaciones topológicas en el ADN se ejemplifican en la replicación del ADN durante la cual se separan las hebras del dúplex; esta separación conduce a la formación de superenrollamientos positivos (ADN sobreenrollado o sobretorcido) delante de la bifurcación de replicación y entrelazamiento de las hebras hijas (precatenanes) detrás [10] [19] (Fig. 2). Si las superenrollamientos positivas no se relajan, se impide la progresión de la bifurcación de replicación, mientras que la falta de desconexión de las cadenas hijas impide la segregación del genoma, que es necesaria para la división celular. [20] La transcripción mediante ARN polimerasa también genera un superenrollamiento positivo delante y un superenrollamiento negativo detrás del complejo transcripcional (Fig. 2). Este efecto se conoce como modelo de dominio gemelo superenrollado, como lo describieron Leroy Liu y James Wang en 1987. [21] Estas perturbaciones topológicas deben resolverse para que el metabolismo del ADN continúe, permitiendo a la célula replicar, transcribir y dividir el genoma de manera eficiente. para permitir la división celular y la vitalidad. Los nudos en el ADN se pueden encontrar en bacteriófagos y como productos de reacciones de recombinación. [10] En general, los nudos en el ADN son perjudiciales y deben eliminarse (mediante topoisomerasas). Los catenanos de ADN se forman durante la replicación de moléculas circulares y deben resolverse mediante topoisomerasas o recombinasas para permitir la separación adecuada de las moléculas hijas durante la división celular. Además de los aspectos perjudiciales de la topología del ADN que requieren resolución, también existen aspectos beneficiosos. Por ejemplo, la replicación del plásmido requiere un superenrollamiento negativo del origen, lo que facilita la fusión local y expone el ADN monocatenario necesario para iniciar la replicación. De manera similar, el inicio de la replicación desde el origen bacteriano principal oriC también requiere un superenrollamiento negativo. [22] [23] Además, la compactación del genoma de E. coli se logra en parte mediante superenrollamiento negativo.

Figura 2 . Consecuencias topológicas del metabolismo del ADN. i) Durante la replicación del ADN, la separación de las cadenas conduce a un superenrollamiento positivo delante de la maquinaria proteica que avanza y a la formación de precatenano detrás. Los precatenanes se forman cuando los dúplex recién sintetizados se envuelven entre sí y, si no se eliminan antes de completar la replicación, se forman moléculas de ADN catenadas. ii) Durante la transcripción, la separación de las cadenas conduce a un superenrollamiento positivo delante de la maquinaria proteica que avanza y a la formación de un superenrollamiento negativo detrás. [1]

Tipos

Las ADN topoisomerasas son enzimas que han evolucionado para resolver problemas topológicos en el ADN (Tabla 2). [10] Lo hacen mediante la rotura transitoria de una o ambas cadenas de ADN. Esto ha llevado a la clasificación de topos en dos tipos: tipo I, que cataliza reacciones que implican roturas monocatenarias transitorias, y tipo II, que cataliza reacciones que implican roturas bicatenarias transitorias (Fig. 3; Tabla 2). Existen subtipos dentro de estas clasificaciones.

Figura 3. Resumen de tipos de topoisomerasas y mecanismos catalíticos. Las topoisomerasas se clasifican según catalizan roturas de ADN monocatenario (tipo I) o bicatenario (tipo II). Las topoisomerasas de tipo I se subdividen en tipos IA, IB e IC. El tipo IA forma un enlace covalente transitorio con el fosfato de ADN 5' y funciona mediante un mecanismo de paso de hebra. Los tipos IB e IC forman un enlace covalente transitorio con el fosfato de ADN 3' y funcionan mediante un mecanismo de rotación controlada. Las topoisomerasas de tipo II se subdividen en tipo IIA y IIB. Ambos forman un enlace covalente transitorio con el 5ʹ fosfato de ADN de ambas hebras del dúplex y funcionan mediante un mecanismo de paso de hebra.

Tipo i

Estas enzimas catalizan cambios en la topología del ADN mediante roturas monocatenarias transitorias en el ADN. Las reacciones pueden ocurrir en sustratos de ADN tanto monocatenarios como bicatenarios y pueden proceder mediante un mecanismo de "giro" o de "paso de cadena" (Fig. 3). La gama de reacciones incluye: relajación del superenrollamiento del ADN, desanudado de círculos monocatenarios y decatenación, siempre que al menos uno de los socios tenga una región monocatenaria. En el caso de la enzima arqueal, la girasa inversa, es posible un superenrollamiento positivo del ADN. [24]

Tipo IA

Los tipos IA son monoméricos y se unen a segmentos monocatenarios de ADN. Introducen una ruptura monocatenaria transitoria mediante la formación de un enlace tirosil-fosfato entre una tirosina en la enzima y un 5′-fosfato en el ADN. El segmento de ADN dentro del cual se produce la ruptura se llama "puerta" o segmento G, y su escisión permite el paso de otro segmento de ADN, el "transporte" o segmento T, que pasa a través de una "cadena". proceso de paso. [25] A esto le sigue la ligadura del segmento G. Para que se produzca el paso de la cadena, la topo IA debe sufrir un cambio conformacional para abrir la puerta del ADN y permitir la transferencia del segmento T. Durante una reacción de relajación del ADN, este proceso cambia el número de enlace del ADN en +/-1 (Fig. 4). Ejemplos de topoisomerasas de tipo IA incluyen la topo I y III procariótica, la topo IIIα y IIIβ eucariota y la enzima arqueal girasa inversa. La girasa inversa, que se produce en arqueas termófilas, comprende un topo tipo IA acoplado a una helicasa y es la única enzima conocida que puede introducir superenrollamientos positivos en el ADN. [24] El gen que codifica la girasa inversa también se encuentra en algunos grupos de bacterias termófilas, donde probablemente fue transferido mediante transferencia horizontal de genes desde Archaea. [26]

Figura 4 . Mecanismo de paso de hilos para topos tipo IA. (1) Topo se une a la región de ADNss del segmento G, (2) el segmento G se escinde. (3) Se abre la puerta del topo ADN, (4) lo que permite la transferencia del segmento T a través de la cadena G escindida. (5) Se cierra la puerta del ADN, (6) y se vuelve a ligar la cadena G, cambiando el número de enlace en 1. (7) Luego, el topo puede pasar por otra ronda de relajación o disociarse del ADN. El topo tipo IA (dominios 1-4) está en rosa, el sitio activo de tirosina es amarillo y el ADN es gris.

Tipo IB

Las topoisomerasas de tipo IB catalizan reacciones que implican roturas monocatenarias transitorias en el ADN mediante la formación de un enlace tirosil-fosfato entre una tirosina en la enzima y un 3'-fosfato en el ADN. En lugar de utilizar un mecanismo de paso de cadena, estas enzimas operan mediante un "giro" o "rotación controlada" de la cadena escindida alrededor de la cadena intacta. [27] Este mecanismo de rotación controlada se describió por primera vez para Vaccinia topo I [27] [28] y permite la rotación del extremo libre del ADN alrededor de la hebra intacta; la velocidad se controla mediante la "fricción" dentro de la cavidad de la enzima, antes de que se produzca la mella. se vuelve a ligar (Fig. 3). Esto da como resultado un cambio variable del número de enlaces por evento de escisión y religación. Este mecanismo es distinto del de las enzimas de tipo IA, y los dos grupos de enzimas no están relacionados estructural ni evolutivamente. Ejemplos de topoisomerasas de tipo IB incluyen la topo I nuclear y mitocondrial eucariota además de la topo I viral , aunque se han identificado en los tres dominios de la vida.

Tipo IC

Las topoisomerasas de tipo IC comparten un mecanismo similar a las enzimas de tipo IB pero son estructuralmente distintas. El único representante es el topo V, que se encuentra en el hipertermófilo Methanopyrus kandleri . [29]

Tipo II

Las topoisomerasas de tipo II catalizan cambios en la topología del ADN mediante roturas transitorias de doble cadena en el ADN. Las reacciones ocurren en sustratos de ADN de doble hebra y se desarrollan mediante un mecanismo de paso de hebra (Fig. 5). La gama de reacciones incluye relajación del ADN, superenrollamiento del ADN, desanudado y decatenación. Mientras que todas las topoisomerasas de tipo II pueden catalizar la relajación del ADN, la girasa, una topoisomerasa bacteriana arquetípica, también puede introducir superenrollamientos negativos. A diferencia de las topoisomerasas de tipo I que son generalmente monoméricas, las topoisomerasas de tipo II son homodímeros o heterotetrámeros. Se clasifican en dos subtipos según consideraciones evolutivas, estructurales y mecanicistas. El mecanismo general de paso de cadena para el topos tipo II comienza con la unión de un dúplex de ADN, denominado segmento de puerta (segmento G), en la puerta del ADN. Otro dúplex, denominado segmento de transporte (segmento T), es capturado por una pinza operada por ATP y pasa a través de una ruptura transitoria en el segmento G, que involucra enlaces 5' fosfotirosina en ambas hebras, antes de ser liberado a través de la puerta C. y se vuelve a ligar el segmento G (Fig. 5). El recambio enzimático requiere la unión e hidrólisis del ATP.

Figura 5 . Mecanismo de paso de cadena de topoisomerasa tipo II. (1) El segmento G se une a la puerta del ADN y se captura el segmento T. (2) La unión de ATP estimula la dimerización de la puerta N, el segmento G se escinde y el segmento T pasa a través de la rotura. (3) El segmento G se vuelve a ligar y el segmento T sale por la puerta C. Para el topos tipo IIB, no existe una puerta C, por lo que una vez que el segmento T pasa a través del segmento G, se libera de la enzima. (4) La disociación de ADP y Pi permite la apertura de la puerta N, un escenario en el que la enzima permanece unida al segmento G, lista para capturar un segmento T sucesivo, o (5) se disocia del segmento G.

Tipo IIA

Las topoisomerasas de tipo IIA catalizan roturas transitorias de doble hebra en el ADN mediante la formación de enlaces tirosil-fosfato entre las tirosinas de la enzima (una en cada subunidad) y los 5'-fosfatos escalonados por 4 bases en hebras opuestas de ADN. La reacción de paso de la hebra puede ser intra o intermolecular (Fig. 5), lo que permite cambios en el superenrollamiento y el anudamiento o desconexión, respectivamente. Este proceso cambia el número de enlace del ADN en +/-2. Ejemplos de topoisomerasas de tipo IIA incluyen topo IIα y topo IIβ eucariotas , además de girasa bacteriana y topo IV. La ADN girasa sigue el mismo mecanismo de paso de doble hebra que otras enzimas de tipo II, pero tiene características únicas relacionadas con su capacidad para introducir superenrollamientos negativos en el ADN. El segmento G es parte de un trozo de ADN mucho más largo (>100 pb) que está envuelto alrededor de la enzima, uno de cuyos brazos forma el segmento T que pasa a través de la rotura de doble cadena (Fig. 5). En el caso de la girasa, una cantidad sustancial de la energía libre procedente de la hidrólisis del ATP se transforma en tensión de torsión en el ADN, es decir, el superenrollamiento es un proceso que requiere energía. [30] Además, en ausencia de ATP, la girasa es capaz de eliminar superenrollamientos negativos en una reacción de relajación del ADN más lenta.

Tipo IIB

El tipo IIB también cataliza roturas bicatenarias transitorias mediante la formación de enlaces tirosil-fosfato entre tirosinas en la enzima y 5'-fosfatos en hebras opuestas del ADN, pero en el caso de las enzimas IIB las roturas bicatenarias tienen un efecto 2- tambaleo de base. Las enzimas de tipo IIB muestran importantes diferencias estructurales, pero están relacionadas evolutivamente con las enzimas de tipo IIA. Estas diferencias incluyen la falta de una de las "puertas" de la proteína (la puerta C) (Fig. 5). Se encontraron originalmente en arqueas, pero también se han encontrado en eucariotas y, en particular, en plantas; los ejemplos incluyen topo VI y topo VIII. Topo VI es la enzima mejor estudiada de este subtipo y se cree que es una decatenasa preferencial. [31]

Como objetivos de drogas

Para los no especialistas, quizás el aspecto más importante de las topoisomerasas sea su papel como dianas farmacológicas tanto para la quimioterapia antibacteriana como para la quimioterapia anticancerígena; Varios medicamentos antibacterianos y anticancerígenos dirigidos a la topoisomerasa figuran en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud de 2019. La razón de esta prominencia es que sus reacciones se producen a través de roturas transitorias en el ADN que, si se estabilizan mediante la unión de fármacos, pueden provocar la muerte celular debido a la generación de roturas tóxicas de una o dos cadenas en el ADN genómico. La mayoría de los fármacos topo-dirigidos actúan de esta manera, es decir, estabilizan el intermediario de escisión covalente enzima-ADN. [32] [33] [34]

Compuestos antibacterianos

Aunque los topos de tipo I, como el topo I bacteriano, son objetivos antibióticos viables, [35] actualmente no existen compuestos de uso clínico que se dirijan a estas enzimas. Sin embargo, las enzimas de tipo II, la ADN girasa y la ADN topoisomerasa IV, han tenido un enorme éxito como dianas para los antibióticos fluoroquinolonas ampliamente utilizados (Fig. 6).

Fluoroquinolonas (FQ)

Los compuestos antibacterianos de quinolona se desarrollaron por primera vez en la década de 1960 y han estado en uso clínico desde la década de 1980. [36] Los derivados de FQ, como la ciprofloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina (Fig. 6) han tenido un gran éxito. Estos compuestos funcionan interactuando con su objetivo (girasa o topo IV) y el ADN en el sitio de escisión para estabilizar el intermediario de escisión covalente ADN-proteína. Específicamente, se intercalan en el ADN e impiden el paso de religación del ADN de la reacción de la topoisomerasa (Fig. 5). Se trata de un mecanismo de inhibición muy eficaz que también utilizan varios fármacos anticancerígenos dirigidos a la topoisomerasa. A pesar de su espectacular éxito, la resistencia a las FQ es un problema grave. [36] Una variedad de otros compuestos, como las quinazolinedionas y las imidazolpirazinonas, [37] funcionan de manera similar y se espera que algunos de ellos reemplacen a las FQ en el futuro.

Aminocumarinas

Las aminocumarinas (Fig. 6), como la novobiocina, la clorobiocina y la cumermicina A 1 , son productos naturales de Streptomyces que inhiben la reacción ATPasa de la girasa y la topo IV. [37] Aunque pueden ser muy potentes contra su objetivo, sufren problemas de permeabilidad y toxicidad y, por lo tanto, no han disfrutado del nivel de éxito clínico de los FQ.

Inhibidores proteicos

Hay una serie de inhibidores de proteínas de la girasa, incluidas las toxinas bacterianas CcdB, MccB17 y ParE, [38] [39] [40] que estabilizan el complejo de escisión, de manera similar a las FQ. Aunque estas proteínas no son viables como antibacterianos, su modo de acción podría inspirar el desarrollo de nuevos compuestos antibacterianos. Otros inhibidores proteicos de la girasa impiden la unión del ADN por parte de la topoisomerasa en lugar de estabilizar los complejos de escisión. Estos incluyen YacG [41] y proteínas repetidas pentapeptídicas, como QnrB1 y MfpA; [42] [43] estos inhibidores de proteínas también confieren resistencia a las fluoroquinolonas.

Figura 6 . Estructuras de compuestos antibióticos que se dirigen a la ADN girasa y la topoisomerasa IV bacterianas.

Compuestos anticancerígenos

Tanto la topo I como la topo II humanas (ambas isoformas α y β) pueden ser objetivo de la quimioterapia anticancerígena (Fig. 7). [32] [33] [44] [45] [46] [47] La ​​mayoría de estos compuestos actúan de manera similar a las FQ, es decir, estabilizando el complejo de escisión covalente ADN-proteína; por ello se les conoce como venenos de topoisomerasa, distintos de los inhibidores catalíticos. [33] [34] [48] Varios inhibidores de la topoisomerasa humana están incluidos en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud .

Camptotecina (CPT)

La camptotecina (Fig. 7), derivada originalmente del árbol Camptotheca acuminata , se dirige a la topo I humana y derivados como el topotecán y el irinotecán se utilizan ampliamente en la quimioterapia contra el cáncer. [33] La camptotecina y sus derivados actúan estabilizando el complejo de escisión topo I, evitando la religación de la mella mediada por proteínas en el ADN. Estos inhibidores interfaciales se estabilizan mediante interacciones de apilamiento con el ADN mellado y enlaces de hidrógeno a la enzima. Aunque los derivados de CPT estabilizan un complejo de escisión monocatenario, se cree que las colisiones posteriores con la maquinaria de replicación o transcripción generan roturas tóxicas del ADN bicatenario. Estos compuestos se utilizan como terapias de primera o segunda línea para tratar cánceres, incluidos el colorrectal, el de ovario, el de pulmón, el de mama y el de cuello uterino. Sin embargo, los derivados de CPT adolecen de limitaciones asociadas con la toxicidad y vidas medias terapéuticas limitadas debido a la inestabilidad química. Los nuevos inhibidores de topo I, las indenoisoquinolinas y las fluoroindenoisoquinolinas, superan las limitaciones de los derivados de CPT y actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [49]

Etopósido (VP-16)

El etopósido (Fig. 7) y su pariente cercano tenipósido (VM-26) son derivados de epipodofilotoxina obtenidos del rizoma de la mandrágora silvestre que se dirigen al topo II estabilizando el complejo de escisión covalente y previniendo la religación del ADN escindido. [46] Por lo general, se usan junto con otros medicamentos de quimioterapia para tratar cánceres, incluidos tumores testiculares, cáncer de pulmón de células pequeñas y leucemia. El tratamiento con etopósido puede provocar leucemias secundarias que surgen de translocaciones genómicas específicas, que afectan principalmente a topo IIβ. [46]

doxorrubicina

Figura 7. Estructuras de compuestos antitumorales que se dirigen a las topoisomerasas humanas.

La doxorrubicina (Fig. 7) y los derivados relacionados daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina son antraciclinas obtenidas de la bacteria Streptomyces [48] que se dirigen a la topo II humana, estabilizando el complejo de escisión de manera similar a otros venenos de topoisomerasa. La mitoxantrona es una antracenodiona sintética que es química y funcionalmente similar a las antraciclinas. [47] Las antraciclinas fueron los primeros inhibidores de la topoisomerasa utilizados para tratar el cáncer y siguen estando entre los tratamientos más utilizados y eficaces para una amplia gama de cánceres, incluidos el cáncer de mama, el linfoma, las leucemias, los carcinomas, los sarcomas y otros tumores. [47] Estos compuestos son agentes intercalantes del ADN y, como tales, pueden afectar una amplia gama de procesos del ADN celular, además de envenenar específicamente el topo II. [33] La citotoxicidad adicional proviene de reacciones redox que involucran antraciclinas que generan especies reactivas de oxígeno. La generación de oxígeno reactivo, junto con el envenenamiento de topo IIβ, da como resultado una cardiotoxicidad limitante de la dosis de las antraciclinas. [33]

merbarona

La merbarona es un derivado del ácido tiobarbitúrico, y el dexrazoxano (ICRF-187), uno de varios derivados de bisdioxopiperazina relacionados, (Fig. 7) son ejemplos de inhibidores catalíticos de topo II, es decir, evitan que se complete el ciclo catalítico de topo II pero no estabilizar el complejo de escisión del ADN. Si bien estos inhibidores catalíticos presentan citotoxicidad y han sido probados en ensayos clínicos, actualmente no se utilizan clínicamente para la terapia del cáncer. [47] Sin embargo, el dexrazoxano, que bloquea la hidrólisis del ATP por topo II, se utiliza para prevenir la cardiotoxicidad asociada con las antraciclinas. [50] [51]

Papel de la topoisomerasa en la regulación transcripcional.

Al menos una topoisomerasa, la ADN topoisomerasa II beta (topo IIβ), tiene un papel regulador en la transcripción genética. Las roturas del ADN de doble cadena dependientes de Topo IIβ y los componentes de la maquinaria de reparación del daño del ADN son importantes para la expresión rápida de genes tempranos inmediatos , así como para la regulación genética que responde a señales. [52] [53] [54] [55] Topo IIβ, con otras enzimas asociadas, [54] parece ser importante para la liberación de ARN polimerasa pausada en genes largos o altamente transcritos. [56] [57] [58]

Topo IIβ en el inicio de la transcripción.

Las roturas de doble cadena del ADN (DSB) inducidas por estímulos que se limitan a un corto plazo (de 10 minutos a 2 horas) son inducidas por topo IIβ en las regiones promotoras de genes regulados por señales. Estos DSB permiten una rápida regulación positiva de la expresión de dichos genes que responden a señales en varios sistemas (consulte la tabla a continuación). Estos genes regulados por señales incluyen genes activados en respuesta a la estimulación con estrógenos , suero , insulina , glucocorticoides (como la dexametasona ) y activación de neuronas. Cuando se ha reparado la rotura inducida de la doble cadena del ADN, la transcripción del gen que responde a la señal vuelve a un nivel basal bajo. [52]

Paused RNA polymerase and limited, short-term TOP2B-induced DNA double-strand break with associated PARP-1 and NHEJ complex enzymes
ARN polimerasa en pausa y rotura limitada de la doble hebra del ADN inducida por topo IIβ a corto plazo. Los extremos 5' del ADN están unidos covalentemente a la tirosina dentro del complejo dímero topo IIβ-PARP-1. El extremo no homólogo que une los componentes de la vía de reparación del ADN ADN-PKcs, Ku70/Ku80 y la ADN ligasa también están estrechamente asociados con el complejo topo IIβ dímero-PARP-1.

Se encontró que Topo IIβ y PARP-1 estaban constitutivamente presentes en un nivel moderado cerca del sitio de inicio de la transcripción de un promotor de un gen que responde a señales. Después de que se produjo la señal, topo IIβ provocó una rotura de la doble hebra y PARP-1 participó en la sustitución de la histona H1 por HMGB1 / HMGA2 , que puede promover la transcripción. [55] Topo IIβ y PARP-1 aumentaron en el sitio de la rotura de la doble hebra y los componentes de la vía de reparación del ADN que se une al extremo no homólogo , incluidos DNA-PKcs, Ku70/Ku80 y ADN ligasa IV ensamblados con topo IIβ y PARP. -1. Todo este conjunto estaba presente en el ADN conector adyacente a un único nucleosoma en la región promotora de un gen (ver Figura). El nucleosoma estaba cerca del sitio de inicio de la transcripción del gen. [55] Los componentes del extremo no homólogo que une la vía de reparación del ADN fueron esenciales para el cierre de la rotura de la doble hebra del ADN. [52]

Topo IIβ regulación de la expresión génica.

La ARN polimerasa II con frecuencia tiene un sitio de pausa que se encuentra aproximadamente entre 30 y 60 nucleótidos aguas abajo del sitio de inicio de la transcripción de un gen. [64] [65] Se cree que la pausa de la ARN polimerasa II en estos sitios y la liberación controlada de la pausa tienen un papel regulador en la transcripción genética. Como señalaron Singh et al., [58] "alrededor del 80% de los genes altamente expresados ​​en las células HeLa están en pausa". Se producen roturas de doble hebra de ADN inducidas por topo IIβ a muy corto plazo, pero no reselladas de inmediato, en los sitios de pausa de la ARN polimerasa II, y parecen ser necesarias para la liberación eficiente del estado de pausa y la progresión hacia la transcripción genética. [56] [57] [58] Para los genes en los que ocurre, se cree que la rotura de doble cadena del ADN inducida por TOP2B es parte del proceso de regulación de la expresión génica.

Ver también

Referencias

  1. ^ ab McKie SJ, Neuman KC, Maxwell A (abril de 2021). "ADN topoisomerasas: avances en la comprensión de las funciones celulares y complejos multiproteicos mediante análisis de estructura-función". Bioensayos . 43 (4): e2000286. doi :10.1002/bies.202000286. PMC  7614492 . PMID  33480441. S2CID  231679533.
  2. ^ Sutormin DA, Galivondzhyan AK, Polkhovskiy AV, Kamalyan SO, Severinov KV, Dubiley SA (15 de marzo de 2021). "Diversidad y funciones de las topoisomerasas tipo II". Acta Naturae . 13 (1): 59–75. doi :10.32607/actanaturae.11058. PMC 8084294 . PMID  33959387. 
  3. ^ Wang JC (febrero de 1971). "Interacción entre el ADN y una proteína omega de Escherichia coli". Revista de biología molecular . 55 (3): 523–533. doi :10.1016/0022-2836(71)90334-2. PMID  4927945.
  4. ^ Champoux JJ, Dulbecco R (enero de 1972). "Una actividad de células de mamíferos que desenrosca el ADN superhélice: un posible giro para la replicación del ADN (ensayo de unión de tinte de células de embrión de ratón-polioma-bromuro de etidio)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 69 (1): 143-146. doi : 10.1073/pnas.69.1.143 . PMC 427563 . PMID  4333036. 
  5. ^ Gellert M, Mizuuchi K, O'Dea MH, Nash HA (noviembre de 1976). "ADN girasa: una enzima que introduce giros superhélices en el ADN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 73 (11): 3872–3876. Código bibliográfico : 1976PNAS...73.3872G. doi : 10.1073/pnas.73.11.3872 . PMC 431247 . PMID  186775. 
  6. ^ Sugino A, Peebles CL, Kreuzer KN, Cozzarelli NR (noviembre de 1977). "Mecanismo de acción del ácido nalidíxico: purificación del producto del gen nalA de Escherichia coli y su relación con la ADN girasa y una nueva enzima de cierre de mella". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 74 (11): 4767–4771. Código bibliográfico : 1977PNAS...74.4767S. doi : 10.1073/pnas.74.11.4767 . PMC 432036 . PMID  200930. 
  7. ^ Baldi MI, Benedetti P, Mattoccia E, Tocchini-Valentini GP (junio de 1980). "Catenación y decatenación in vitro de ADN y una nueva topoisomerasa eucariótica dependiente de ATP". Celúla . 20 (2): 461–467. doi :10.1016/0092-8674(80)90632-7. PMID  6248247. S2CID  42645648.
  8. ^ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (octubre de 1979). "ADN topoisomerasa T4: una nueva enzima dependiente de ATP esencial para el inicio de la replicación del ADN del bacteriófago T4". Naturaleza . 281 (5731): 456–461. Código Bib :1979Natur.281..456L. doi :10.1038/281456a0. PMID  226889. S2CID  4343962.
  9. ^ Stetler GL, King GJ, Huang WM (agosto de 1979). "Las proteínas T4 retardadoras del ADN, necesarias para la replicación específica del ADN, forman un complejo que tiene actividad de ADN topoisomerasa dependiente de ATP". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 76 (8): 3737–3741. Código bibliográfico : 1979PNAS...76.3737S. doi : 10.1073/pnas.76.8.3737 . PMC 383908 . PMID  226976. 
  10. ^ abcd Bates AD (2005). Topología del ADN . Anthony Maxwell (2ª ed.). Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford. ISBN 978-0-19-154658-7. OCLC  64239232.
  11. ^ Watson JD, Crick FH (mayo de 1953). "Implicaciones genéticas de la estructura del ácido desoxirribonucleico". Naturaleza . 171 (4361): 964–967. Código bibliográfico : 1953Natur.171..964W. doi :10.1038/171964b0. PMID  13063483. S2CID  4256010.
  12. ^ Watson JD, Crick FH (abril de 1953). "Estructura molecular de los ácidos nucleicos; una estructura para el ácido nucleico desoxirribosa". Naturaleza . 171 (4356): 737–738. Código Bib :1953Natur.171..737W. doi :10.1038/171737a0. PMID  13054692. S2CID  4253007.
  13. ^ Franklin RE, Gosling RG (julio de 1953). "Evidencia de hélice de dos cadenas en la estructura cristalina del desoxirribonucleato de sodio". Naturaleza . 172 (4369): 156-157. Código Bib :1953Natur.172..156F. doi :10.1038/172156a0. PMID  13072614. S2CID  4169572.
  14. ^ Cairns J (marzo de 1963). "El cromosoma bacteriano y su forma de replicación visto por autorradiografía". Revista de biología molecular . Elsevier. 6 (3): 208–213. doi :10.1016/s0022-2836(63)80070-4. PMID  14017761.
  15. ^ Delbrück M (septiembre de 1954). "Sobre la replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 40 (9): 783–788. Código bibliográfico : 1954PNAS...40..783D. doi : 10.1073/pnas.40.9.783 . PMC 534166 . PMID  16589559. 
  16. ^ Călugăreanu G (1959). "L'intégrale de Gauss et l'analyse des nœuds tridimensionnels". Revue de Mathématiques Pure et Appliquées . 4 : 5–20.
  17. ^ Fuller FB (abril de 1971). "El número retorcido de una curva espacial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 68 (4): 815–819. Código bibliográfico : 1971PNAS...68..815B. doi : 10.1073/pnas.68.4.815 . PMC 389050 . PMID  5279522. 
  18. ^ Blanco JH (1969). "Autoenlace y la integral de Gauss en dimensiones superiores". Revista Estadounidense de Matemáticas . 91 (3): 693–728. doi :10.2307/2373348. ISSN  0002-9327. JSTOR  2373348.
  19. ^ Postow L, Crisona NJ, Peter BJ, Hardy CD, Cozzarelli NR (julio de 2001). "Desafíos topológicos para la replicación del ADN: conformaciones en la bifurcación". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (15): 8219–8226. Código Bib : 2001PNAS...98.8219P. doi : 10.1073/pnas.111006998 . PMC 37424 . PMID  11459956. 
  20. ^ Sundin O, Varshavsky A (septiembre de 1981). "La detención de la segregación conduce a la acumulación de dímeros catenados altamente entrelazados: disección de las etapas finales de la replicación del ADN de SV40". Celúla . 25 (3): 659–669. doi :10.1016/0092-8674(81)90173-2. PMID  6269752. S2CID  24408315.
  21. ^ Liu LF, Wang JC (octubre de 1987). "Superenrollamiento de la plantilla de ADN durante la transcripción". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (20): 7024–7027. Código bibliográfico : 1987PNAS...84.7024L. doi : 10.1073/pnas.84.20.7024 . PMC 299221 . PMID  2823250. 
  22. ^ Kraemer JA, Sanderlin AG, Laub MT (julio de 2019). "La respuesta estricta inhibe el inicio de la replicación del ADN en E. coli mediante la modulación del superenrollamiento de oriC". mBio . 10 (4). doi :10.1128/mbio.01330-19. PMC 6606810 . PMID  31266875. 
  23. ^ von Freiesleben U, Rasmussen KV (septiembre de 1992). "El nivel de superenrollamiento afecta la regulación de la replicación del ADN en Escherichia coli". Investigación en Microbiología . 143 (7): 655–663. doi : 10.1016/0923-2508(92)90060-2 . PMID  1488550.
  24. ^ ab Kikuchi A, Asai K (1984). "Girasa inversa: una topoisomerasa que introduce giros superhélices positivos en el ADN". Naturaleza . 309 (5970): 677–681. Código Bib :1984Natur.309..677K. doi :10.1038/309677a0. PMID  6328327. S2CID  4242694.
  25. ^ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (marzo de 1980). "ADN topoisomerasas de tipo II: enzimas que pueden desanudar una molécula de ADN topológicamente anudada mediante una rotura reversible de doble hebra". Celúla . 19 (3): 697–707. doi :10.1016/s0092-8674(80)80046-8. PMID  6244895. S2CID  8921868.
  26. ^ Brochier-Armanet C, Forterre P (mayo de 2007). "La distribución generalizada de la girasa inversa de arqueas en bacterias termófilas sugiere una historia compleja de herencia vertical y transferencias laterales de genes". Arqueas . 2 (2): 83–93. doi : 10.1155/2006/582916 . PMC 2686386 . PMID  17350929. 
  27. ^ ab Stewart L, Redinbo MR, Qiu X, Hol WG, Champoux JJ (marzo de 1998). "Un modelo para el mecanismo de la topoisomerasa I humana". Ciencia . 279 (5356): 1534-1541. Código Bib : 1998 Ciencia... 279.1534S. doi : 10.1126/ciencia.279.5356.1534. PMID  9488652.
  28. ^ Stivers JT, Harris TK, Mildvan AS (abril de 1997). "ADN topoisomerasa I de Vaccinia: evidencia que respalda un mecanismo de rotación libre para la relajación de la superenrollamiento del ADN". Bioquímica . 36 (17): 5212–5222. doi :10.1021/bi962880t. PMID  9136883.
  29. ^ Baker NM, Rajan R, Mondragón A (febrero de 2009). "Estudios estructurales de topoisomerasas tipo I". Investigación de ácidos nucleicos . 37 (3): 693–701. doi : 10.1093/nar/gkn1009. PMC 2647283 . PMID  19106140. 
  30. ^ Bates AD, Berger JM, Maxwell A (agosto de 2011). "El papel ancestral de la hidrólisis de ATP en las topoisomerasas tipo II: prevención de roturas de la doble cadena del ADN". Investigación de ácidos nucleicos . 39 (15): 6327–6339. doi : 10.1093/nar/gkr258. PMC 3159449 . PMID  21525132. 
  31. ^ McKie SJ, Desai PR, Seol Y, Allen AM, Maxwell A, Neuman KC (enero de 2022). "La topoisomerasa VI es una ADN decatenasa preferencial quiralmente selectiva". eVida . 11 . doi : 10.7554/eLife.67021 . PMC 8837201 . PMID  35076393. 
  32. ^ ab Pommier Y (enero de 2013). "Fármaco con topoisomerasas: lecciones y desafíos". Biología Química ACS . 8 (1): 82–95. doi :10.1021/cb300648v. PMC 3549721 . PMID  23259582. 
  33. ^ abcdef Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (mayo de 2010). "ADN topoisomerasas y su intoxicación por fármacos anticancerígenos y antibacterianos". Química y Biología . 17 (5): 421–433. doi :10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMC 7316379 . PMID  20534341. 
  34. ^ ab Pommier Y, Marchand C (diciembre de 2011). "Inhibidores interfaciales: dirigidos a complejos macromoleculares". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 11 (1): 25–36. doi :10.1038/nrd3404. PMC 7380715 . PMID  22173432. 
  35. ^ Tse-Dinh YC (2015). "Apuntar a la topoisomerasa I bacteriana para afrontar el desafío de encontrar nuevos antibióticos". Futura Química Medicinal . 7 (4): 459–471. doi :10.4155/fmc.14.157. PMC 4415981 . PMID  25875873. 
  36. ^ ab Bush NG, Diez-Santos I, Abbott LR, Maxwell A (diciembre de 2020). "Quinolonas: mecanismo, letalidad y sus contribuciones a la resistencia a los antibióticos". Moléculas . 25 (23): 5662. doi : 10,3390/moléculas25235662 . PMC 7730664 . PMID  33271787. 
  37. ^ ab Maxwell A, Bush NG, Germe T, McKie SJ (2018). "Inhibidores de la topoisomerasa no quinolona". En Fong IW, Drlica K (eds.). Resistencia a los antimicrobianos e implicaciones para el siglo XXI . Nueva York: Springer. págs. 593–618. ISBN 978-0-387-72417-1. OCLC  227210110.
  38. ^ Collin F, Maxwell A (agosto de 2019). "La toxina microbiana microcina B17: perspectivas para el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos". Revista de biología molecular . 431 (18): 3400–3426. doi :10.1016/j.jmb.2019.05.050. PMC 6722960 . PMID  31181289. 
  39. ^ Jiang Y, Pogliano J, Helinski DR, Konieczny I (mayo de 2002). "La toxina ParE codificada por el plásmido RK2 de amplio espectro de huéspedes es un inhibidor de la girasa de Escherichia coli". Microbiología Molecular . 44 (4): 971–979. doi : 10.1046/j.1365-2958.2002.02921.x . PMID  12010492. S2CID  40019620.
  40. ^ Smith AB, Maxwell A (2006). "Se requiere una conformación de paso de cadena de la ADN girasa para permitir que la toxina bacteriana, CcdB, acceda a su sitio de unión". Investigación de ácidos nucleicos . 34 (17): 4667–4676. doi : 10.1093/nar/gkl636. PMC 1635281 . PMID  16963775. 
  41. ^ Vos SM, Lyubimov AY, Hershey DM, Schoeffler AJ, Sengupta S, Nagaraja V, Berger JM (julio de 2014). "Control directo de la actividad de la topoisomerasa tipo IIA mediante una proteína reguladora codificada cromosómicamente". Genes y desarrollo . 28 (13): 1485-1497. doi :10.1101/gad.241984.114. PMC 4083091 . PMID  24990966. 
  42. ^ Feng L, Mundy JE, Stevenson CE, Mitchenall LA, Lawson DM, Mi K, Maxwell A (marzo de 2021). "La proteína de repetición de pentapéptido, MfpA, interactúa con la ADN girasa de micobacterias como un imitador del segmento T de ADN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (11). Código Bib : 2021PNAS..11816705F. doi : 10.1073/pnas.2016705118 . PMC 7980463 . PMID  33836580. 
  43. ^ Mazurek Ł, Ghilarov D, Michalczyk E, Pakosz Z, Metelev M, Czyszczoń W, et al. (febrero de 2021). "La proteína de repetición pentapéptido QnrB1 requiere hidrólisis de ATP para rejuvenecer los complejos de girasa envenenados". Investigación de ácidos nucleicos . 49 (3): 1581-1596. doi : 10.1093/nar/gkaa1266. PMC 7897471 . PMID  33434265. 
  44. ^ Nelson EM, Tewey KM, Liu LF (marzo de 1984). "Mecanismo de acción del fármaco antitumoral: envenenamiento de la topoisomerasa II del ADN de mamíferos en el ADN por 4'- (9-acridinilamino) -metanosulfon-m-anisidida". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (5): 1361-1365. Código bibliográfico : 1984PNAS...81.1361N. doi : 10.1073/pnas.81.5.1361 . PMC 344833 . PMID  6324188. 
  45. ^ Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW (1994). "Mecanismos de inhibición de la topoisomerasa I por fármacos anticancerígenos". "ADN topoisomerasas: fármacos dirigidos a topoisomerasas" . Avances en Farmacología. vol. 29B. Elsevier. págs. 73–92. doi :10.1016/s1054-3589(08)61132-1. ISBN 978-0-12-032930-4. PMID  8996602.
  46. ^ abc Vann KR, Oviatt AA, Osheroff N (junio de 2021). "Venenos de topoisomerasa II: conversión de enzimas esenciales en tijeras moleculares". Bioquímica . 60 (21): 1630-1641. doi : 10.1021/acs.biochem.1c00240. PMC 8209676 . PMID  34008964. 
  47. ^ abcd Murphy MB, Mercer SL, Deweese JE (enero de 2017). "Inhibidores y venenos de topoisomerasas tipo II de mamíferos". Avances en Toxicología Molecular . vol. 11. Elsevier. págs. 203–240. doi :10.1016/b978-0-12-812522-9.00005-1. ISBN 9780128125229.
  48. ^ ab Hande KR (octubre de 1998). "Aplicaciones clínicas de fármacos anticancerígenos dirigidos a la topoisomerasa II". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión genética . 1400 (1–3): 173–184. doi :10.1016/s0167-4781(98)00134-1. PMID  9748560.
  49. ^ Pommier Y, Cushman M (mayo de 2009). "Los inhibidores de la topoisomerasa I de indenoisoquinolina no camptotecina: actualización y perspectivas". Terapéutica molecular del cáncer . 8 (5): 1008–1014. doi :10.1158/1535-7163.mct-08-0706. PMC 2888777 . PMID  19383846. 
  50. ^ Speyer JL, Green MD, Kramer E, Rey M, Sanger J, Ward C, et al. (Septiembre de 1988). "Efecto protector de la bispiperazinediona ICRF-187 contra la toxicidad cardíaca inducida por doxorrubicina en mujeres con cáncer de mama avanzado". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 319 (12): 745–752. doi :10.1056/nejm198809223191203. PMID  3137469.
  51. ^ Cvetković RS, Scott LJ (2005). "Dexrazoxano: una revisión de su uso para la cardioprotección durante la quimioterapia con antraciclinas". Drogas . 65 (7): 1005-1024. doi :10.2165/00003495-200565070-00008. PMID  15892593.
  52. ^ abcd Madabhushi R, Kim TK (marzo de 2018). "Temas emergentes en la expresión de genes dependientes de la actividad neuronal". Neurociencia de células Mol . 87 : 27–34. doi :10.1016/j.mcn.2017.11.009. PMC 5894330 . PMID  29254824. 
  53. ^ Bunch H, Jeong J, Kang K, Jo DS, Cong AT, Kim D, Kim D, Cho DH, Lee YM, Chen BP, Schellenberg MJ, Calderwood SK (octubre de 2021). "BRCA1-BARD1 regula la transcripción mediante la modulación de la topoisomerasa IIβ". Biol abierto . 11 (10): 210221. doi : 10.1098/rsob.210221. PMC 8492178 . PMID  34610268. 
  54. ^ ab Austin CA, Cowell IG, Khazeem MM, Lok D, Ng HT (diciembre de 2021). "Las contribuciones de TOP2B a la transcripción". Biochem Soc Trans . 49 (6): 2483–2493. doi :10.1042/BST20200454. PMID  34747992. S2CID  243846627.
  55. ^ abc Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, García-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (junio de 2006). "Se requiere una ruptura del ADNbc mediada por la topoisomerasa II beta para la transcripción regulada". Ciencia . 312 (5781): 1798–802. Código bibliográfico : 2006 Ciencia... 312.1798J. doi : 10.1126/ciencia.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
  56. ^ ab Dellino GI, Palluzzi F, Chiariello AM, Piccioni R, Bianco S, Furia L, De Conti G, Bouwman BA, Melloni G, Guido D, Giacò L, Luzi L, Cittaro D, Faretta M, Nicodemi M, Crosetto N , Pelicci PG (junio de 2019). "La liberación de la ARN polimerasa II en pausa en loci específicos favorece la formación de roturas de doble hebra del ADN y promueve las translocaciones del cáncer". Nat Genet . 51 (6): 1011–1023. doi :10.1038/s41588-019-0421-z. PMID  31110352. S2CID  256819778.
  57. ^ ab Gittens WH, Johnson DJ, Allison RM, Cooper TJ, Thomas H, Neale MJ (octubre de 2019). "Un mapa de resolución de nucleótidos de roturas del ADN ligado a Top2 en el genoma humano y de levadura". Comuna Nacional . 10 (1): 4846. Código bibliográfico : 2019NatCo..10.4846G. doi :10.1038/s41467-019-12802-5. PMC 6813358 . PMID  31649282. 
  58. ^ abc Singh S, Szlachta K, Manukyan A, Raimer HM, Dinda M, Bekiranov S, Wang YH (marzo de 2020). "Los sitios de pausa de la ARN polimerasa II en genes transcritos activamente están enriquecidos con roturas de doble cadena de ADN". J Biol Chem . 295 (12): 3990–4000. doi : 10.1074/jbc.RA119.011665 . PMC 7086017 . PMID  32029477. 
  59. ^ Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, García-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (junio de 2006). "Se requiere una ruptura del ADNds mediada por la topoisomerasa IIbeta para la transcripción regulada". Ciencia . 312 (5781): 1798–802. Código bibliográfico : 2006 Ciencia... 312.1798J. doi : 10.1126/ciencia.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
  60. ^ Wong RH, Chang I, Hudak CS, Hyun S, Kwan HY, Sul HS (marzo de 2009). "Un papel de DNA-PK para la regulación de genes metabólicos en respuesta a la insulina". Celúla . 136 (6): 1056–72. doi :10.1016/j.cell.2008.12.040. PMC 2768498 . PMID  19303849. 
  61. ^ Bunch H, Lawney BP, Lin YF, Asaithamby A, Murshid A, Wang YE, Chen BP, Calderwood SK (diciembre de 2015). "El alargamiento transcripcional requiere señalización inducida por rotura del ADN". Comuna Nacional . 6 : 10191. Código Bib : 2015NatCo...610191B. doi : 10.1038/ncomms10191. PMC 4703865 . PMID  26671524. 
  62. ^ Trotter KW, King HA, Archer TK (agosto de 2015). "Activación transcripcional del receptor de glucocorticoides mediante el reclutamiento dependiente de BRG1 de TOP2β y Ku70/86". Biol celular mol . 35 (16): 2799–817. doi :10.1128/MCB.00230-15. PMC 4508321 . PMID  26055322. 
  63. ^ Stott RT, Kritsky O, Tsai LH (2021). "Perfiles de sitios de ruptura del ADN y cambios transcripcionales en respuesta al aprendizaje del miedo contextual". MÁS UNO . 16 (7): e0249691. Código Bib : 2021PLoSO..1649691S. doi : 10.1371/journal.pone.0249691 . PMC 8248687 . PMID  34197463. 
  64. ^ Dollinger R, Gilmour DS (julio de 2021). "Regulación de la pausa proximal del promotor de la ARN polimerasa II en metazoos". J Mol Biol . 433 (14): 166897. doi : 10.1016/j.jmb.2021.166897. PMC 8184617 . PMID  33640324. 
  65. ^ Precio DH (mayo de 2018). "Pausa transitoria por la ARN polimerasa II". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 115 (19): 4810–4812. Código Bib : 2018PNAS..115.4810P. doi : 10.1073/pnas.1805129115 . PMC 5949015 . PMID  29691322. 

Otras lecturas

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