Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
La timosina beta-4 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TMSB4X . [3] [4] [5] La DCI (denominación común internacional) recomendada para la timosina beta-4 es "timbetasina", según lo publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). [6]
La proteína consta (en humanos) de 43 aminoácidos (secuencia: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) y tiene un peso molecular de 4921 g/mol. [7]
La timosina-β 4 es un componente celular importante en muchos tejidos. Su concentración intracelular puede alcanzar hasta 0,5 mM. [8] Después de la timosina α1 , la β 4 fue el segundo péptido biológicamente activo de la fracción 5 de timosina en secuenciarse y sintetizarse por completo. [9]
Función
Este gen codifica una proteína secuestradora de actina que desempeña un papel en la regulación de la polimerización de actina. La proteína también está involucrada en la proliferación , migración y diferenciación celular . Este gen escapa a la inactivación del cromosoma X y tiene un homólogo en el cromosoma Y ( TMSB4Y ). [5]
Actividades biológicas de la timosina β4
Cualquier concepto sobre el papel biológico de la timosina β 4 debe inevitablemente verse afectado por la demostración de que la ablación total del gen de la timosina β 4 en el ratón permite un desarrollo embrionario aparentemente normal de ratones que son fértiles en la edad adulta. [10]
Unión de actina
La timosina β 4 se consideró inicialmente una hormona tímica. Sin embargo, esto cambió cuando se descubrió que forma un complejo 1:1 con la actina G (globular) y está presente en altas concentraciones en una amplia gama de tipos de células de mamíferos. [11] Cuando es apropiado, los monómeros de actina G se polimerizan para formar actina F (filamentosa), que, junto con otras proteínas que se unen a la actina, forman microfilamentos celulares . La formación por parte de la actina G del complejo con β-timosina (= "secuestro") se opone a esto. [ cita requerida ]
Debido a su profusión en el citosol y a su capacidad de unirse a la actina G pero no a la actina F, la timosina β 4 se considera la principal proteína secuestradora de actina en muchos tipos de células. La timosina β 4 funciona como un tampón para la actina monomérica, como se representa en la siguiente reacción: [12]
F-actina ↔ G-actina + Timosina β 4 ↔ G-actina/Timosina β 4
La liberación de monómeros de G-actina de la timosina β 4 ocurre como parte del mecanismo que impulsa la polimerización de actina en la función normal del citoesqueleto en la morfología celular y la motilidad celular .
La secuencia LKKTET, que comienza en el residuo 17 de la secuencia de 43 aminoácidos de la timosina beta-4, y está fuertemente conservada entre todas las β-timosinas, junto con una secuencia similar en los dominios WH2, se conoce con frecuencia como "el motivo de unión a la actina" de estas proteínas, aunque el modelado basado en cristalografía de rayos X ha demostrado que esencialmente toda la longitud de la secuencia de β-timosina interactúa con la actina en el complejo actina-timosina. [13]
"Pluriempleo"
Además de su función intracelular como principal molécula secuestradora de actina en las células de muchos animales multicelulares, la timosina β 4 muestra una gama notablemente diversa de efectos cuando está presente en el fluido que rodea las células de los tejidos animales. En conjunto, estos efectos sugieren que la timosina tiene una función general en la regeneración tisular. Esto ha sugerido una variedad de posibles aplicaciones terapéuticas, y varias de ellas se han extendido ahora a modelos animales y ensayos clínicos en humanos. [ cita requerida ]
Se considera improbable que la timosina β 4 ejerza todos estos efectos a través del secuestro intracelular de G-actina. Esto requeriría su captación por las células y, además, en la mayoría de los casos las células afectadas ya tienen concentraciones intracelulares sustanciales. [ cita requerida ]
Las diversas actividades relacionadas con la reparación de tejidos pueden depender de interacciones con receptores muy distintos de la actina y que poseen dominios de unión a ligandos extracelulares. Esta multitarea o "promiscuidad de socios" de las proteínas se ha denominado " protein moonlighting " [14] Las proteínas como las timosinas, que carecen de una estructura plegada estable en solución acuosa, se conocen como proteínas intrínsecamente no estructuradas (IUP). Debido a que las IUP adquieren estructuras plegadas específicas solo al unirse a sus proteínas asociadas, ofrecen posibilidades especiales para la interacción con múltiples socios. [15] Un receptor extracelular candidato de alta afinidad para la timosina β 4 es la subunidad β de la ATP sintasa ubicada en la superficie celular , que permitiría a la timosina extracelular enviar señales a través de un receptor purinérgico . [16]
Algunas de las múltiples actividades de la timosina β 4 no relacionadas con la actina pueden estar mediadas por un tetrapéptido escindido enzimáticamente de su extremo N, N-acetil-ser-asp-lys-pro, nombres comerciales Seraspenide o Goralatide, mejor conocido como un inhibidor de la proliferación de células madre hematopoyéticas (precursoras de células sanguíneas) de la médula ósea.
Regeneración tisular
Los estudios con cultivos celulares y experimentos con animales han demostrado que la administración de timosina β 4 puede promover la migración de células, la formación de vasos sanguíneos, la maduración de células madre, la supervivencia de varios tipos de células y la reducción de la producción de citocinas proinflamatorias . Estas múltiples propiedades han dado impulso a una serie de ensayos clínicos en curso a nivel mundial sobre la posible eficacia de la timosina β 4 para promover la reparación de heridas en la piel, la córnea y el corazón. [17]
Estas propiedades regeneradoras de tejidos de la timosina β 4 pueden contribuir en última instancia a la reparación del músculo cardíaco humano dañado por enfermedades cardíacas e infartos de miocardio. En ratones, se ha demostrado que la administración de timosina β 4 estimula la formación de nuevas células musculares cardíacas a partir de células precursoras inactivas presentes en el revestimiento externo de los corazones adultos [18] , para inducir la migración de estas células al músculo cardíaco [19] y reclutar nuevos vasos sanguíneos dentro del músculo [20] .
Papel antiinflamatorio del sulfóxido
En 1999, investigadores de la Universidad de Glasgow descubrieron que un derivado oxidado de la timosina β 4 (el sulfóxido , en el que se añade un átomo de oxígeno a la metionina cerca del extremo N) ejercía varios efectos potencialmente antiinflamatorios sobre los leucocitos neutrófilos . Promovía su dispersión desde un foco, inhibía su respuesta a un pequeño péptido ( F-Met -Leu-Phe) que los atrae a los sitios de infección bacteriana y reducía su adhesión a las células endoteliales . (La adhesión a las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos es un prerrequisito para que estas células abandonen el torrente sanguíneo e invadan el tejido infectado). Un posible papel antiinflamatorio del β 4 sulfóxido fue respaldado por el hallazgo del grupo de que contrarrestaba la inflamación inducida artificialmente en ratones. [ cita requerida ]
El grupo había identificado por primera vez el sulfóxido de timosina como un factor activo en el líquido de cultivo de células que respondían al tratamiento con una hormona esteroide , lo que sugiere que su formación podría formar parte del mecanismo por el cual los esteroides ejercen efectos antiinflamatorios. La timosina β 4 extracelular se oxidaría fácilmente al sulfóxido in vivo en los sitios de inflamación, por el estallido respiratorio . [21]
Desoxinucleotidil transferasa terminal
La timosina β 4 induce la actividad de la enzima desoxinucleotidil transferasa terminal en poblaciones de timocitos ( linfocitos derivados del timo ). Esto sugiere que el péptido puede contribuir a la maduración de estas células. [9]
Importancia clínica
La Tβ4 se ha estudiado en varios ensayos clínicos. [22]
En ensayos de fase 2 con pacientes con úlceras por presión, úlceras por presión venosas y epidermólisis ampollosa, la Tβ4 aceleró la tasa de reparación. También se demostró que era segura y bien tolerada. [23]
En ensayos clínicos en humanos, Tβ4 mejora las condiciones del ojo seco y la queratopatía neurotrófica con efectos que duran mucho tiempo después de finalizado el tratamiento. [24]
Dopaje en el deporte
La timosina beta-4 se considera una sustancia que mejora el rendimiento y la Agencia Mundial Antidopaje la prohíbe en los deportes debido a su efecto de ayudar a la recuperación de los tejidos blandos y permitir cargas de entrenamiento más elevadas. [25] Fue central en dos controversias en Australia en la década de 2010, en las que una gran proporción de las listas de jugadores de dos clubes de fútbol profesional (los Cronulla-Sutherland Sharks de la Liga Nacional de Rugby y el Essendon Football Club de la Liga Australiana de Fútbol ) fueron declarados culpables de dopaje y suspendidos de jugar; en ambos casos, a los jugadores se les administró timosina beta-4 en un programa organizado por el científico deportivo Stephen Dank . [26] [27] [28]
Interacciones
Se ha demostrado que TMSB4X interactúa con ACTA1 [29] [30] y ACTG1 . [31] [32]
Véase también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000205542 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Gómez-Márquez J, Dosil M, Segade F, Bustelo XR, Pichel JG, Dominguez F, Freire M (Oct 1989). "Gen de la timosina-beta 4. Caracterización preliminar y expresión en tejidos, células tímicas y linfocitos". Journal of Immunology . 143 (8): 2740–4. doi :10.4049/jimmunol.143.8.2740. PMID 2677145.
- ^ Lahn BT, Page DC (octubre de 1997). "Coherencia funcional del cromosoma Y humano". Science . 278 (5338): 675–80. Bibcode :1997Sci...278..675L. doi :10.1126/science.278.5338.675. PMID 9381176.
- ^ ab "Gen Entrez: TMSB4X timosina, beta 4, ligada al cromosoma X".
- ^ "Listas de DCI recomendadas y propuestas: Lista 80". 2018. Archivado desde el original el 14 de septiembre de 2008.
- ^ "proteína NP_066932". NCBI .
- ^ Hannappel E (septiembre de 2007). "beta-Timosinas". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1112 (1): 21–37. Bibcode :2007NYASA1112...21H. doi :10.1196/annals.1415.018. PMID 17468232. S2CID 222082792.
- ^ ab Low TL, Hu SK, Goldstein AL (febrero de 1981). "Secuencia completa de aminoácidos de la timosina bovina beta 4: una hormona tímica que induce la actividad de la desoxinucleotidil transferasa terminal en poblaciones de timocitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (2): 1162–6. Bibcode :1981PNAS...78.1162L. doi : 10.1073/pnas.78.2.1162 . PMC 319967 . PMID 6940133.
- ^ Banerjee I, Zhang J, Moore-Morris T, Lange S, Shen T, Dalton ND, Gu Y, Peterson KL, Evans SM, Chen J (febrero de 2012). "La timosina beta 4 es prescindible para el desarrollo y la función cardíaca murina". Circ Res . 110 (3): 456–64. doi :10.1161/CIRCRESAHA.111.258616. PMC 3739283 . PMID 22158707.
- ^ Safer D, Elzinga M, Nachmias VT (marzo de 1991). "La timosina beta 4 y el Fx, un péptido secuestrador de actina, son indistinguibles". J. Biol. Chem . 266 (7): 4029–32. doi : 10.1016/S0021-9258(20)64278-8 . PMID 1999398.
- ^ Lodish, Harvey F. (2000). "Capítulo 18. Motilidad celular y forma I: microfilamentos. 18.2. Dinámica del ensamblaje de actina". Biología celular molecular . San Francisco: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3706-3.
- ^ Xue B, Aguda AH, Robinson RC (septiembre de 2007). "Modelos de las formas unidas a actina de las beta-timosinas". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1112 (1): 56–66. Bibcode :2007NYASA1112...56X. doi :10.1196/annals.1415.010. PMID 17468228. S2CID 26966098.
- ^ Jeffery CJ (enero de 1999). "Proteínas de luz de luna". Trends Biochem. Sci . 24 (1): 8–11. doi :10.1016/S0968-0004(98)01335-8. PMID 10087914.
- ^ Tompa P, Szász C, Buday L (septiembre de 2005). "El desorden estructural arroja nueva luz sobre el pluriempleo". Tendencias Bioquímica. Ciencia . 30 (9): 484–9. doi :10.1016/j.tibs.2005.07.008. PMID 16054818.
- ^ Freeman KW, Bowman BR, Zetter BR (noviembre de 2010). "La proteína regenerativa timosina {beta}-4 es un nuevo regulador de la señalización purinérgica". FASEB J . 25 (3): 907–15. doi : 10.1096/fj.10-169417 . PMID 21106936. S2CID 1684588.
- ^ Philp D, Kleinman HK (abril de 2010). "Estudios en animales con timosina beta, un péptido multifuncional de reparación y regeneración de tejidos". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1194 (1): 81–6. Bibcode :2010NYASA1194...81P. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x. PMID 20536453. S2CID 19780581.
- ^ Smart N, Bollini S, Dubé KN, Vieira JM, Zhou B, Davidson S, Yellon D, Riegler J, Price AN, Lythgoe MF, Pu WT, Riley PR (junio de 2011). "Cardiomiocitos de novo del interior del corazón adulto activado después de una lesión". Nature . 474 (7353): 640–4. doi :10.1038/nature10188. PMC 3696525 . PMID 21654746.
- ^ Smart N, Riley PR (febrero de 2009). "Derivación de células progenitoras derivadas del epicardio (EPDC) a partir del epicardio adulto". Protocolos actuales en biología de células madre . Vol. 8. Unit2C.2. doi :10.1002/9780470151808.sc02c02s8. ISBN . 978-0470151808. Número de identificación personal 19235142.
- ^ Riley PR, Smart N (diciembre de 2009). "La timosina beta4 induce neovascularización derivada del epicardio en el corazón adulto". Biochem. Soc. Trans . 37 (Pt 6): 1218–20. doi :10.1042/BST0371218. PMID 19909250.
- ^ Young JD, Lawrence AJ, MacLean AG, Leung BP, McInnes IB, Canas B, Pappin DJ, Stevenson RD (diciembre de 1999). "El sulfóxido de timosina beta 4 es un agente antiinflamatorio generado por monocitos en presencia de glucocorticoides". Nature Medicine . 5 (12): 1424–7. doi :10.1038/71002. PMID 10581087. S2CID 19680965.
- ^ Crockford D, Turjman N, Allan C, Angel J (abril de 2010). "Timosina beta4: estructura, función y propiedades biológicas que respaldan las aplicaciones clínicas actuales y futuras". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1194 (1): 179–89. Bibcode :2010NYASA1194..179C. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05492.x. PMID 20536467. S2CID 29360082.
- ^ Kleinman HK, Sosne G (2016). "La timosina β4 promueve la curación dérmica". Thymosins . revisión. Vol. 102. págs. 251–75. doi :10.1016/bs.vh.2016.04.005. ISBN 9780128048184. Número de identificación personal 27450738.
- ^ Sosne G, Kleinman HK (agosto de 2015). "Mecanismos primarios de la actividad reparadora de la timosina β4 en trastornos del ojo seco y otras lesiones tisulares". Oftalmología y ciencia visual investigativas . 56 (9): 5110–7. doi : 10.1167/iovs.15-16890 . PMID 26241398.
- ^ "CAS 2015/A/4059 Agencia Mundial Antidopaje contra Thomas Bellchambers et al., Liga Australiana de Fútbol, Autoridad Antidopaje Deportiva Australiana" (PDF) . 2016. Archivado desde el original (PDF) el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 20 de marzo de 2016 .
- ^ Koh B (7 de marzo de 2013). "Tiburones Cronulla y timosina beta-4... ¿es dopaje?". The Conversation .
- ^ Ho EN, Kwok WH, Lau MY, Wong AS, Wan TS, Lam KK, Schiff PJ, Stewart BD (noviembre de 2012). "Análisis de control de dopaje de TB-500, una versión sintética de una región activa de timosina β 4 , en orina y plasma equinos mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas". Journal of Chromatography A . 1265 : 57–69. doi :10.1016/j.chroma.2012.09.043. PMID 23084823.
- ^ "Saga de suplementos de Essendon: ASADA respalda la decisión del Tribunal de Arbitraje Deportivo de confirmar la apelación de la AMA". ABC News (Australian Broadcasting Corporation) . 11 de enero de 2016.
- ^ Ballweber E, Hannappel E, Huff T, Stephan H, Haener M, Taschner N, Stoffler D, Aebi U, Mannherz HG (enero de 2002). "Polimerización del complejo actina:timosina beta(4) reticulado químicamente a actina filamentosa: alteración de los parámetros helicoidales y visualización de la unión de la timosina beta(4) a la F-actina". Journal of Molecular Biology . 315 (4): 613–25. doi :10.1006/jmbi.2001.5281. PMID 11812134.
- ^ Safer D, Sosnick TR, Elzinga M (mayo de 1997). "La timosina beta 4 se une a la actina en una conformación extendida y entra en contacto con los extremos puntiagudos y con púas". Bioquímica . 36 (19): 5806–16. doi :10.1021/bi970185v. PMID 9153421.
- ^ Hertzog M, van Heijenoort C, Didry D, Gaudier M, Coutant J, Gigant B, Didelot G, Préat T, Knossow M, Guittet E, Carlier MF (mayo de 2004). "El dominio beta-timosina/WH2; base estructural para el cambio de inhibición a promoción del ensamblaje de actina". Cell . 117 (5): 611–23. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00403-9 . PMID 15163409.
- ^ Van Troys M, Dewitte D, Goethals M, Carlier MF, Vandekerckhove J, Ampe C (enero de 1996). "El sitio de unión de la actina de la timosina beta 4 mapeado mediante análisis mutacional". The EMBO Journal . 15 (2): 201–10. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00350.x. PMC 449934 . PMID 8617195.
Lectura adicional
- Huff T, Müller CS, Otto AM, Netzker R, Hannappel E (marzo de 2001). "Beta-timosinas, pequeños péptidos ácidos con múltiples funciones". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 33 (3): 205–20. doi :10.1016/S1357-2725(00)00087-X. PMID 11311852.
- Bubb MR (2003). Interacciones de la timosina beta 4. Vitaminas y hormonas. Vol. 66. págs. 297–316. doi :10.1016/S0083-6729(03)01008-2. ISBN 9780127098661. Número de identificación personal 12852258.
- Goldschmidt-Clermont PJ , Furman MI, Wachsstock D, Safer D, Nachmias VT, Pollard TD (septiembre de 1992). "El control del intercambio de nucleótidos de actina por la timosina beta 4 y la profilina. Un mecanismo regulador potencial para la polimerización de actina en células". Biología molecular de la célula . 3 (9): 1015–24. doi :10.1091/mbc.3.9.1015. PMC 275662. PMID 1330091 .
- Sanders MC, Goldstein AL, Wang YL (mayo de 1992). "La timosina beta 4 (péptido Fx) es un potente regulador de la polimerización de actina en células vivas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (10): 4678–82. Bibcode :1992PNAS...89.4678S. doi : 10.1073/pnas.89.10.4678 . PMC 49146 . PMID 1584803.
- Safer D, Elzinga M, Nachmias VT (marzo de 1991). "La timosina beta 4 y el Fx, un péptido secuestrador de actina, son indistinguibles". The Journal of Biological Chemistry . 266 (7): 4029–32. doi : 10.1016/S0021-9258(20)64278-8 . PMID 1999398.
- Clauss IM, Wathelet MG, Szpirer J, Islam MQ, Levan G, Szpirer C, Huez GA (enero de 1991). "El gen humano de la timosina beta 4/6-26 es parte de una familia multigénica compuesta por siete miembros ubicados en siete cromosomas diferentes". Genomics . 9 (1): 174–80. doi :10.1016/0888-7543(91)90236-8. PMID 2004759.
- Soma G, Murata M, Kitahara N, Gatanaga T, Shibai H, Morioka H, Andoh T (octubre de 1985). "Detección de un contratranscrito en células de leucemia promielocítica HL60 durante la diferenciación temprana por TPA". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 132 (1): 100–9. doi :10.1016/0006-291X(85)90994-5. PMID 2998351.
- Gondo H, Kudo J, White JW, Barr C, Selvanayagam P, Saunders GF (diciembre de 1987). "Expresión diferencial del gen de la timosina beta 4 humana en linfocitos, macrófagos y granulocitos". Revista de Inmunología . 139 (11): 3840–8. doi :10.4049/jimmunol.139.11.3840. PMID 3500230. S2CID 21154742.
- Friedman RL, Manly SP, McMahon M, Kerr IM, Stark GR (octubre de 1984). "Regulación transcripcional y postranscripcional de la expresión génica inducida por interferón en células humanas". Cell . 38 (3): 745–55. doi :10.1016/0092-8674(84)90270-8. PMID 6548414. S2CID 37810920.
- Erickson-Viitanen S, Ruggieri S, Natalini P, Horecker BL (marzo de 1983). "Distribución de la timosina beta 4 en clases de vertebrados". Archivos de bioquímica y biofísica . 221 (2): 570–6. doi :10.1016/0003-9861(83)90177-7. PMID 6838210.
- Pantaloni D, Carlier MF (diciembre de 1993). "Cómo la profilina promueve el ensamblaje de filamentos de actina en presencia de timosina beta 4". Cell . 75 (5): 1007–14. doi : 10.1016/0092-8674(93)90544-Z . PMID 8252614.
- Van Troys M, Dewitte D, Goethals M, Carlier MF, Vandekerckhove J, Ampe C (enero de 1996). "Mapeo del sitio de unión de la actina de la timosina beta 4 mediante análisis mutacional". The EMBO Journal . 15 (2): 201–10. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00350.x. PMC 449934 . PMID 8617195.
- Feinberg J, Heitz F, Benyamin Y, Roustan C (mayo de 1996). "Las secuencias N-terminales (5-20) de la timosina beta 4 se unen a la actina monomérica en una conformación alfa-helicoidal". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 222 (1): 127–32. doi :10.1006/bbrc.1996.0709. PMID 8630056.
- Safer D, Sosnick TR, Elzinga M (mayo de 1997). "La timosina beta 4 se une a la actina en una conformación extendida y entra en contacto con los extremos puntiagudos y con púas". Bioquímica . 36 (19): 5806–16. doi :10.1021/bi970185v. PMID 9153421.
- Malinda KM, Goldstein AL, Kleinman HK (mayo de 1997). "La timosina beta 4 estimula la migración direccional de las células endoteliales de la vena umbilical humana". FASEB Journal . 11 (6): 474–81. doi : 10.1096/fasebj.11.6.9194528 . PMID 9194528. S2CID 39409025.
- Chen J, Peterson RT, Schreiber SL (junio de 1998). "Alfa 4 se asocia con las fosfatasas proteínicas 2A, 4 y 6". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 247 (3): 827–32. doi :10.1006/bbrc.1998.8792. PMID 9647778.
- Huff T, Ballweber E, Humeny A, Bonk T, Becker C, Müller CS, Mannherz HG, Hannappel E (diciembre de 1999). "La timosina beta(4) actúa como sustrato glutaminílico de la transglutaminasa. El marcaje con dansilcadaverina fluorescente no elimina la interacción con la G-actina". FEBS Letters . 464 (1–2): 14–20. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01670-1 . PMID 10611475.
- De La Cruz EM, Ostap EM, Brundage RA, Reddy KS, Sweeney HL, Safer D (mayo de 2000). "La timosina-beta(4) cambia la conformación y la dinámica de los monómeros de actina". Biophysical Journal . 78 (5): 2516–27. Bibcode :2000BpJ....78.2516D. doi :10.1016/S0006-3495(00)76797-X. PMC 1300842 . PMID 10777749.