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Timosina beta-4

La timosina beta-4 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TMSB4X . [3] [4] [5] La DCI (denominación común internacional) recomendada para la timosina beta-4 es "timbetasina", según lo publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). [6]

La proteína consta (en humanos) de 43 aminoácidos (secuencia: SDKPDMAEI EKFDKSKLKK TETQEKNPLP SKETIEQEKQ AGES) y tiene un peso molecular de 4921 g/mol. [7]

La timosina-β 4 es un componente celular importante en muchos tejidos. Su concentración intracelular puede alcanzar hasta 0,5 mM. [8] Después de la timosina α1 , la β 4 fue el segundo péptido biológicamente activo de la fracción 5 de timosina en secuenciarse y sintetizarse por completo. [9]

Función

Este gen codifica una proteína secuestradora de actina que desempeña un papel en la regulación de la polimerización de actina. La proteína también está involucrada en la proliferación , migración y diferenciación celular . Este gen escapa a la inactivación del cromosoma X y tiene un homólogo en el cromosoma Y ( TMSB4Y ). [5]

Actividades biológicas de la timosina β4

Cualquier concepto sobre el papel biológico de la timosina β 4 debe inevitablemente verse afectado por la demostración de que la ablación total del gen de la timosina β 4 en el ratón permite un desarrollo embrionario aparentemente normal de ratones que son fértiles en la edad adulta. [10]

Unión de actina

La timosina β 4 se consideró inicialmente una hormona tímica. Sin embargo, esto cambió cuando se descubrió que forma un complejo 1:1 con la actina G (globular) y está presente en altas concentraciones en una amplia gama de tipos de células de mamíferos. [11] Cuando es apropiado, los monómeros de actina G se polimerizan para formar actina F (filamentosa), que, junto con otras proteínas que se unen a la actina, forman microfilamentos celulares . La formación por parte de la actina G del complejo con β-timosina (= "secuestro") se opone a esto. [ cita requerida ]

Debido a su profusión en el citosol y a su capacidad de unirse a la actina G pero no a la actina F, la timosina β 4 se considera la principal proteína secuestradora de actina en muchos tipos de células. La timosina β 4 funciona como un tampón para la actina monomérica, como se representa en la siguiente reacción: [12]

F-actina ↔ G-actina + Timosina β 4 ↔ G-actina/Timosina β 4

La liberación de monómeros de G-actina de la timosina β 4 ocurre como parte del mecanismo que impulsa la polimerización de actina en la función normal del citoesqueleto en la morfología celular y la motilidad celular .

La secuencia LKKTET, que comienza en el residuo 17 de la secuencia de 43 aminoácidos de la timosina beta-4, y está fuertemente conservada entre todas las β-timosinas, junto con una secuencia similar en los dominios WH2, se conoce con frecuencia como "el motivo de unión a la actina" de estas proteínas, aunque el modelado basado en cristalografía de rayos X ha demostrado que esencialmente toda la longitud de la secuencia de β-timosina interactúa con la actina en el complejo actina-timosina. [13]

"Pluriempleo"

Además de su función intracelular como principal molécula secuestradora de actina en las células de muchos animales multicelulares, la timosina β 4 muestra una gama notablemente diversa de efectos cuando está presente en el fluido que rodea las células de los tejidos animales. En conjunto, estos efectos sugieren que la timosina tiene una función general en la regeneración tisular. Esto ha sugerido una variedad de posibles aplicaciones terapéuticas, y varias de ellas se han extendido ahora a modelos animales y ensayos clínicos en humanos. [ cita requerida ]

Se considera improbable que la timosina β 4 ejerza todos estos efectos a través del secuestro intracelular de G-actina. Esto requeriría su captación por las células y, además, en la mayoría de los casos las células afectadas ya tienen concentraciones intracelulares sustanciales. [ cita requerida ]

Las diversas actividades relacionadas con la reparación de tejidos pueden depender de interacciones con receptores muy distintos de la actina y que poseen dominios de unión a ligandos extracelulares. Esta multitarea o "promiscuidad de socios" de las proteínas se ha denominado " protein moonlighting " [14] Las proteínas como las timosinas, que carecen de una estructura plegada estable en solución acuosa, se conocen como proteínas intrínsecamente no estructuradas (IUP). Debido a que las IUP adquieren estructuras plegadas específicas solo al unirse a sus proteínas asociadas, ofrecen posibilidades especiales para la interacción con múltiples socios. [15] Un receptor extracelular candidato de alta afinidad para la timosina β 4 es la subunidad β de la ATP sintasa ubicada en la superficie celular , que permitiría a la timosina extracelular enviar señales a través de un receptor purinérgico . [16]

Algunas de las múltiples actividades de la timosina β 4 no relacionadas con la actina pueden estar mediadas por un tetrapéptido escindido enzimáticamente de su extremo N, N-acetil-ser-asp-lys-pro, nombres comerciales Seraspenide o Goralatide, mejor conocido como un inhibidor de la proliferación de células madre hematopoyéticas (precursoras de células sanguíneas) de la médula ósea.

Regeneración tisular

Los estudios con cultivos celulares y experimentos con animales han demostrado que la administración de timosina β 4 puede promover la migración de células, la formación de vasos sanguíneos, la maduración de células madre, la supervivencia de varios tipos de células y la reducción de la producción de citocinas proinflamatorias . Estas múltiples propiedades han dado impulso a una serie de ensayos clínicos en curso a nivel mundial sobre la posible eficacia de la timosina β 4 para promover la reparación de heridas en la piel, la córnea y el corazón. [17]

Estas propiedades regeneradoras de tejidos de la timosina β 4 pueden contribuir en última instancia a la reparación del músculo cardíaco humano dañado por enfermedades cardíacas e infartos de miocardio. En ratones, se ha demostrado que la administración de timosina β 4 estimula la formación de nuevas células musculares cardíacas a partir de células precursoras inactivas presentes en el revestimiento externo de los corazones adultos [18] , para inducir la migración de estas células al músculo cardíaco [19] y reclutar nuevos vasos sanguíneos dentro del músculo [20] .

Papel antiinflamatorio del sulfóxido

En 1999, investigadores de la Universidad de Glasgow descubrieron que un derivado oxidado de la timosina β 4 (el sulfóxido , en el que se añade un átomo de oxígeno a la metionina cerca del extremo N) ejercía varios efectos potencialmente antiinflamatorios sobre los leucocitos neutrófilos . Promovía su dispersión desde un foco, inhibía su respuesta a un pequeño péptido ( F-Met -Leu-Phe) que los atrae a los sitios de infección bacteriana y reducía su adhesión a las células endoteliales . (La adhesión a las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos es un prerrequisito para que estas células abandonen el torrente sanguíneo e invadan el tejido infectado). Un posible papel antiinflamatorio del β 4 sulfóxido fue respaldado por el hallazgo del grupo de que contrarrestaba la inflamación inducida artificialmente en ratones. [ cita requerida ]

El grupo había identificado por primera vez el sulfóxido de timosina como un factor activo en el líquido de cultivo de células que respondían al tratamiento con una hormona esteroide , lo que sugiere que su formación podría formar parte del mecanismo por el cual los esteroides ejercen efectos antiinflamatorios. La timosina β 4 extracelular se oxidaría fácilmente al sulfóxido in vivo en los sitios de inflamación, por el estallido respiratorio . [21]

Desoxinucleotidil transferasa terminal

La timosina β 4 induce la actividad de la enzima desoxinucleotidil transferasa terminal en poblaciones de timocitos ( linfocitos derivados del timo ). Esto sugiere que el péptido puede contribuir a la maduración de estas células. [9]

Importancia clínica

La Tβ4 se ha estudiado en varios ensayos clínicos. [22]

En ensayos de fase 2 con pacientes con úlceras por presión, úlceras por presión venosas y epidermólisis ampollosa, la Tβ4 aceleró la tasa de reparación. También se demostró que era segura y bien tolerada. [23]

En ensayos clínicos en humanos, Tβ4 mejora las condiciones del ojo seco y la queratopatía neurotrófica con efectos que duran mucho tiempo después de finalizado el tratamiento. [24]

Dopaje en el deporte

La timosina beta-4 se considera una sustancia que mejora el rendimiento y la Agencia Mundial Antidopaje la prohíbe en los deportes debido a su efecto de ayudar a la recuperación de los tejidos blandos y permitir cargas de entrenamiento más elevadas. [25] Fue central en dos controversias en Australia en la década de 2010, en las que una gran proporción de las listas de jugadores de dos clubes de fútbol profesional (los Cronulla-Sutherland Sharks de la Liga Nacional de Rugby y el Essendon Football Club de la Liga Australiana de Fútbol ) fueron declarados culpables de dopaje y suspendidos de jugar; en ambos casos, a los jugadores se les administró timosina beta-4 en un programa organizado por el científico deportivo Stephen Dank . [26] [27] [28]

Interacciones

Se ha demostrado que TMSB4X interactúa con ACTA1 [29] [30] y ACTG1 . [31] [32]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional