La hiperestimulación ovárica controlada es una técnica utilizada en reproducción asistida que implica el uso de medicamentos para la fertilidad para inducir la ovulación de múltiples folículos ováricos . [1] Estos múltiples folículos pueden extraerse mediante la recuperación de ovocitos (recolección de óvulos) para su uso en la fertilización in vitro (FIV), o se les puede dar tiempo para ovular, lo que da como resultado la superovulación , que es la ovulación de un número mayor de óvulos de lo normal, [2] generalmente en el sentido de al menos dos. Cuando los folículos ovulados se fertilizan in vivo , ya sea por inseminación natural o artificial , existe un riesgo muy alto de un embarazo múltiple .
En este artículo, a menos que se especifique lo contrario, se entenderá por hiperestimulación la hiperestimulación como parte de la FIV. Por el contrario, la inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin FIV posterior, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios. [3]
Procedimiento
Predicción de respuesta
Los predictores de respuesta determinan el protocolo para la supresión de la ovulación, así como la dosis de medicación utilizada para la hiperestimulación. La predicción de la respuesta basada en la reserva ovárica confiere tasas de nacimientos vivos sustancialmente más altas , costos totales más bajos y más seguridad. [4]
Se acepta comúnmente que no se debe excluir a nadie de su primer intento de FIV solo sobre la base de malos resultados en los predictores de respuesta, ya que la precisión de estas pruebas puede ser baja para la predicción del embarazo. [5]
La definición de " respuesta ovárica pobre " es la recuperación de menos de 4 ovocitos después de un protocolo de hiperestimulación estándar, es decir, después de una estimulación máxima. [5] [nota 1] Por otro lado, el término " hiperrespuesta " se refiere a la recuperación de más de 15 o 20 ovocitos después de un protocolo de hiperestimulación estándar. [5] Los puntos de corte utilizados para predecir las respondedoras pobres frente a las normales frente a las hiperrespondedoras en la ecografía vaginal varían en la literatura, y el de una respuesta pobre probable varía entre un AFC inferior a 3 y inferior a 12, lo que resulta en gran medida de varias definiciones del tamaño de los folículos que se denominarán antrales. [5]
La siguiente tabla define los folículos antrales como aquellos de aproximadamente 2 a 8 mm de diámetro: [6]
La incidencia de una respuesta ovárica deficiente en la FIV oscila entre el 10 y el 20 %. [5] Las mujeres de mayor edad con una respuesta deficiente tienen un rango más bajo de tasas de embarazo en comparación con las más jóvenes (1,5-12,7 frente a 13,0-35 %, respectivamente). [7] Asimismo, a la inversa, existe una menor prevalencia de mujeres con una respuesta deficiente entre las mujeres jóvenes en comparación con las de edad avanzada, siendo el 50 % de las mujeres de 43 a 44 años con una respuesta deficiente. [5]
Otros predictores de respuesta
La hormona antimülleriana circulante (AMH) puede predecir una respuesta excesiva y deficiente a la estimulación ovárica. Según las directrices del NICE sobre fertilización in vitro , un nivel de hormona antimülleriana inferior o igual a 5,4 pmol/L (0,8 ng/mL) predice una respuesta baja a la hiperestimulación ovárica, mientras que un nivel superior o igual a 25,0 pmol/L (3,6 ng/mL) predice una respuesta alta. [8] Para predecir una respuesta excesiva, la AMH tiene una sensibilidad y especificidad del 82% y el 76%, respectivamente. [9] En general, puede ser superior a la AFC y a la FSH basal. [10] Se ha demostrado que adaptar la dosis de administración de gonadotropina al nivel de AMH reduce la incidencia de respuesta excesiva y de ciclos cancelados. [5]
Los niveles elevados de hormona folículo estimulante (FSH) basal implican una necesidad de más ampollas de gonadotropinas para la estimulación y tienen una tasa de cancelación más alta debido a una respuesta deficiente. [11] Sin embargo, un estudio llegó al resultado de que este método por sí solo es peor que solo la AMH por sí sola, con una tasa de nacidos vivos con AMH del 24%, en comparación con el 18% con FSH. [5]
La edad materna avanzada provoca una disminución de las tasas de éxito en la hiperestimulación ovárica. En la hiperestimulación ovárica combinada con IIU , las mujeres de 38 a 39 años parecen tener un éxito razonable durante los dos primeros ciclos, con una tasa general de nacidos vivos del 6,1 % por ciclo. [12] Sin embargo, para las mujeres de ≥40 años, la tasa general de nacidos vivos es del 2,0 % por ciclo, y no parece haber ningún beneficio después de un solo ciclo de COH/IIU. [12] Por lo tanto, se recomienda considerar la fertilización in vitro después de un ciclo fallido de COH/IIU para mujeres de ≥40 años. [12]
Duración de los ciclos menstruales , asociándose los ciclos más cortos con una peor respuesta. [5]
Cirugía ovárica previa. [5]
Medicamentos para la hiperestimulación
Preparaciones de FSH
Nomograma para la dosis inicial de preparación de FSH estimada a partir de la edad, el recuento de folículos antrales (AFC) y la FSH sérica endógena tomada el día 3 del ciclo menstrual . [5] Se da un ejemplo en el nomograma, en el que una edad de 32 años y un AFC de 12 da un punto en la línea media que, cuando se continúa hasta una FSH de 5 UI/L, da como resultado una dosis inicial de FSH de casi 200 UI/L.Nomograma de la dosis inicial de FSH estimada a partir de la edad, la hormona antimülleriana (AMH) y la FSH sérica endógena tomada el día 3 del ciclo menstrual (igual que el nomograma anterior pero con AMH en lugar de AFC) [5]
En la mayoría de los pacientes, se utilizan preparaciones inyectables de gonadotropina , generalmente preparaciones de FSH . La elección clínica de la gonadotropina debe depender de la disponibilidad, la conveniencia y los costos. [14] [ necesita actualización ] La dosis óptima es principalmente un equilibrio entre la tasa de embarazo y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [13] Un metanálisis llegó al resultado de que la dosis óptima diaria de estimulación con FSH recombinante es de 150 UI/día en pacientes con respuesta normal presunta menores de 39 años sometidas a FIV. [15] En comparación con dosis más altas, esta dosis se asocia con un rendimiento de ovocitos ligeramente menor, pero tasas de embarazo y tasas de criopreservación de embriones similares. [15] Para las mujeres con una respuesta deficiente, puede que no haya ningún beneficio en comenzar con una dosis de FSH más alta que 150 UI por día. [5]
Cuando se utiliza en dosis medias, una preparación de FSH de acción prolongada tiene el mismo resultado en cuanto a la tasa de nacimientos vivos y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en comparación con la FSH diaria. Una preparación de FSH de acción prolongada puede causar una disminución de las tasas de nacimientos vivos en comparación con la FSH diaria cuando se utilizan dosis bajas (60 a 120 μg de corifolitropina alfa ). [16]
La FSH recombinante (rFSH) parece ser igualmente eficaz en términos de tasa de nacidos vivos en comparación con cualquiera de los otros tipos de preparaciones de gonadotropina, independientemente del protocolo utilizado para la supresión de la ovulación. [14]
Por lo general, se necesitan aproximadamente entre 8 y 12 días de inyecciones. [17]
Alternativas y complementos a la FSH
La administración de hCG recombinante además de una preparación de FSH no tiene ningún efecto beneficioso significativo. [18] La hCG es la FSH extraída de la orina en mujeres menopáusicas.
El clomifeno , además de las gonadotropinas, puede hacer poca o ninguna diferencia en la tasa de nacidos vivos, pero puede reducir la probabilidad de síndrome de hiperestimulación ovárica. [19] Una revisión sistemática mostró que el uso de citrato de clomifeno además de gonadotropina de dosis baja (en un protocolo de antagonista de GnRH como se describe en la siguiente sección) resultó en una tendencia hacia mejores tasas de embarazo y un mayor número de ovocitos recuperados en comparación con un régimen estándar de FSH de dosis alta. [20] Un protocolo de este tipo sirve para usar dosis más bajas de preparaciones de FSH, lo que confiere menores costos por ciclo, siendo particularmente útil en casos donde el costo es un factor limitante importante. [20]
La hormona luteinizante recombinante (rLH) junto con la FSH probablemente aumenta las tasas de embarazo, pero no es seguro que también aumente la tasa de nacidos vivos. [21] El uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis bajas para reemplazar la FSH durante la fase folicular tardía en mujeres sometidas a hiperestimulación como parte de la FIV puede hacer poca o ninguna diferencia en las tasas de embarazo, y posiblemente conduzca a una cantidad equivalente de ovocitos recuperados, pero con un menor gasto de FSH. [22] Antes de la estimulación ovárica con protocolos antagonistas, el pretratamiento con píldoras anticonceptivas orales combinadas probablemente reduce la tasa de nacidos vivos o de embarazo en curso, mientras que no es seguro si el pretratamiento con progesterona solamente tiene algún efecto sobre las tasas de nacidos vivos o de embarazo en curso. [23] Para otros protocolos de estimulación, la evidencia en torno al pretratamiento con anticonceptivos orales combinados y progesterona solamente es incierta. [23]
Los resultados son contradictorios, pero el tratamiento con metformina como complemento en los ciclos de FIV puede reducir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y aumentar las tasas de nacidos vivos. [24]
Administración continua de agonistas de GnRH antes de iniciar el régimen de hiperestimulación con gonadotropina. Fisiológicamente, los agonistas de GnRH se liberan normalmente de forma cíclica en el cuerpo para aumentar la liberación normal de gonadotropina, incluida la hormona luteinizante que desencadena la ovulación, pero la administración exógena continua de agonistas de GnRH tiene el efecto opuesto de provocar el cese de la producción fisiológica de gonadotropina en el cuerpo.
Administración de antagonistas de GnRH , que se administran típicamente en la fase folicular media en ciclos estimulados después de la administración de gonadotropinas y antes de desencadenar la maduración final de los ovocitos. Los antagonistas de GnRH que actualmente están autorizados para su uso en el tratamiento de la fertilidad son cetrorelix y ganirelix. En los ciclos con antagonistas de GnRH, la medicación de hiperestimulación se inicia típicamente en el segundo o tercer día de una menstruación natural previa . [25]
Agonista vs antagonista
En cuanto a la tasa de embarazo , la elección de un protocolo con agonistas de GnRH para un ciclo es aproximadamente tan eficiente como la elección de un protocolo con antagonistas de GnRH. [5] [14] Aun así, los dos protocolos difieren en varios aspectos:
En la práctica, el momento de la hiperestimulación y el día de la recuperación de ovocitos en un protocolo de antagonista de GnRH deben programarse después del inicio espontáneo del ciclo menstrual anterior , mientras que el cronograma puede iniciarse en un momento que satisfaga las necesidades prácticas en un protocolo de agonista de GnRH.
El inicio de la administración de agonistas de GnRH puede variar desde un protocolo largo de 14 a 18 días antes de la administración de gonadotropina, hasta un protocolo corto donde se inicia en el momento de la administración de gonadotropina. Su duración puede ser entonces de 3 días hasta la inducción de la maduración final . Un protocolo largo de agonistas de GnRH se ha asociado con una mayor tasa de embarazo , pero no hay evidencia suficiente de una mayor tasa de nacidos vivos , en comparación con un protocolo corto de agonistas de GnRH. [26] Para los antagonistas de GnRH, la administración a partir del día después del inicio de la menstruación se ha asociado con un mayor número de ovocitos maduros en comparación con comenzar cuando el diámetro del folículo alcanza los 12 mm. [27]
Por otro lado, en cuanto al tiempo por ciclo, la duración del ciclo que utiliza un protocolo con antagonistas de GnRH suele ser sustancialmente más corta que la de uno que utiliza un protocolo estándar con agonistas de GnRH de larga duración, lo que potencialmente da como resultado un mayor número de ciclos en un período de tiempo determinado, lo que es beneficioso para las mujeres con un tiempo más limitado para quedar embarazadas. [5]
En cuanto al recuento de folículos antrales , con el protocolo de antagonistas de GnRH, el reclutamiento y selección folicular inicial se lleva a cabo por factores endocrinos endógenos antes de iniciar la hiperestimulación exógena. Esto da como resultado un menor número de folículos en crecimiento en comparación con el protocolo estándar de agonistas de GnRH de larga duración. Esto es una ventaja en mujeres que se espera que tengan una alta respuesta, lo que disminuye el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [5]
En cuanto a la inducción de la maduración final posterior , el uso del protocolo de agonista de GnRH requiere el uso posterior de gonadotropina coriónica humana (HCG o hCG) para este propósito, mientras que el uso del protocolo de antagonista de GnRH también sirve para el uso posterior de un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos. El uso de un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos en lugar de hCG da como resultado una eliminación del riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, al tiempo que tiene una tasa de parto después de la FIV de aproximadamente un 6% menos. [28]
A diferencia del protocolo agonista, el protocolo antagonista es rápidamente reversible porque los receptores de GnRH están simplemente bloqueados pero funcionales. La administración de suficiente agonista de GnRH para competir con el antagonista dará como resultado la liberación de FSH y LH, lo que posteriormente aumenta la liberación de estrógeno.
En el protocolo con agonistas de GnRH existe el riesgo de síntomas de privación de estrógenos, por ejemplo sofocos, sequedad vaginal. Esto se debe a que las células gonadotrópicas hipofisarias están desensibilizadas, es decir, el número de receptores se ha reducido. Mientras que en el protocolo con antagonistas no hay síntomas de privación porque su administración se produce después de que se haya realizado la estimulación con FSH, por lo tanto hay un aumento del nivel de estrógenos.
En resumen, un protocolo con antagonista de GnRH puede ser más difícil de programar en el tiempo, pero tiene duraciones de ciclo más cortas y un riesgo menor (o incluso eliminado) de síndrome de hiperestimulación ovárica.
El protocolo con antagonistas de GnRH tiene mejores resultados generales para pacientes con respuesta pobre e hiperactiva esperada; un estudio de estos protocolos en mujeres que se sometieron a su primera FIV y que tenían una respuesta pobre prevista (por un nivel de AMH por debajo de 5 pmol/L según el ensayo DSL), utilizando el protocolo con antagonistas de GnRH se asoció con una caída sustancial en la cancelación del ciclo ( odds ratio 0,20) y requirió menos días de estimulación con gonadotropina (10 días frente a 14 días) en comparación con el protocolo con agonistas de GnRH. [5] El uso del protocolo con antagonistas de GnRH en pacientes con respuesta alta se ha asociado con tasas de embarazo clínico significativamente más altas (62 frente a 32%). [5]
La tasa de embarazo es probablemente mayor con protocolos de GnRH de larga duración en comparación con protocolos de agonistas de GnRH de duración corta o ultracorta. [23] No hay evidencia de que suspender o reducir la administración de agonistas de GnRH al inicio de la administración de gonadotropina resulte en una disminución en la tasa de embarazo. [14]
Escucha
Existe un seguimiento concomitante, que incluye la comprobación frecuente del nivel de estradiol y, mediante ecografía ginecológica , del crecimiento folicular. Una revisión Cochrane (actualizada en 2021) no encontró diferencias entre la monitorización del ciclo mediante ecografía ( TVUS ) más estradiol sérico en comparación con la monitorización mediante ecografía únicamente en relación con las tasas de embarazo y la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). [29]
El seguimiento o supervisión de la maduración de los folículos se realiza con el fin de programar oportunamente la recuperación de los ovocitos. Tradicionalmente se utiliza la ecografía bidimensional . El seguimiento automatizado de los folículos no parece mejorar el resultado clínico del tratamiento de reproducción asistida. [30]
No se sabe con certeza si el coasting , que es la hiperestimulación ovárica sin inducción de la maduración final, reduce el riesgo de SHO . [23]
Riesgos
Quizás el mayor riesgo asociado con la hiperestimulación ovárica controlada es el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). El SHO se produce cuando, después de una inyección "desencadenante" para la maduración final de los ovocitos, la producción excesiva de VEGF por parte de numerosos folículos actúa sistémicamente. Esto puede provocar un desplazamiento de líquido del torrente sanguíneo a "terceros espacios", incluidos el abdomen y el espacio que rodea los pulmones. Esto puede dificultar y hacer doloroso respirar o moverse, y en casos extremadamente raros puede ser fatal. Los casos graves a menudo requieren hospitalización, extracción de líquido del abdomen y reemplazo de líquido en la sangre. El SHO es más frecuente en pacientes con respuesta muy alta, casi siempre aquellas con más de 20 folículos ováricos en desarrollo, que se activan con hCG. Una forma de reducir en gran medida el riesgo de SHO es activar con un agonista de GnRH en lugar de hCG. Esto produce un aumento repentino de LH de la pituitaria, la misma hormona que madura los óvulos en ciclos naturales. La LH tiene una vida media mucho más corta que la hCG, de modo que casi toda la LH se elimina en el momento de la recolección de los óvulos, o aproximadamente 36 horas después de la activación. Cualquier signo de SHO que se esté desarrollando generalmente desaparecerá en ese momento. Sin embargo, en casos raros, el SHO grave puede seguir desarrollándose. Se han reportado tasas de éxito reducidas en transferencias de embriones frescos cuando se utiliza el agonista activador sin hCG, de modo que la mayoría de los centros congelarán todos los embriones en ciclos activados solo con el agonista.
La inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin FIV posterior, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios (el número máximo antes de recomendar la abstinencia sexual en dichos tratamientos). [3] Es más barata y fácil de realizar que la hiperestimulación ovárica controlada, y por lo tanto es el protocolo de estimulación inicial preferido en trastornos menstruales incluyendo la anovulación y la oligoovulación.
La maduración in vitro consiste en dejar que los folículos ováricos maduren in vitro , y con esta técnica no es imprescindible la hiperestimulación ovárica, sino que los ovocitos pueden madurar fuera del organismo antes de la fecundación mediante FIV, por lo que no es necesario inyectar gonadotropinas en el organismo, o al menos se puede inyectar una dosis menor. [33] Sin embargo, todavía no hay pruebas suficientes que demuestren la eficacia y seguridad de la técnica. [33]
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Enlaces externos
Recuento de folículos antrales, folículos en reposo, volumen ovárico y reserva ovárica Advanced Fertility Center of Chicago.
