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Salinosporamida A

La salinosporamida A ( Marizomib ) es un potente inhibidor del proteasoma que se está estudiando como un posible agente anticancerígeno . Entró en ensayos clínicos en humanos de fase I para el tratamiento del mieloma múltiple , solo tres años después de su descubrimiento en 2003. [1] [2] Este producto natural marino es producido por las bacterias marinas obligadas Salinispora tropica y Salinispora arenicola , que se encuentran en los sedimentos oceánicos . La salinosporamida A pertenece a una familia de compuestos, conocidos colectivamente como salinosporamidas , que poseen un núcleo bicíclico de γ-lactama-β-lactona densamente funcionalizado .

Historia

La salinosporamida A fue descubierta por William Fenical y Paul Jensen del Instituto Scripps de Oceanografía en La Jolla, California. En una evaluación preliminar, un alto porcentaje de los extractos orgánicos de cepas de Salinispora cultivadas poseían actividades antibióticas y anticancerígenas, lo que sugiere que estas bacterias son un excelente recurso para el descubrimiento de fármacos. La cepa CNB-392 de Salinispora se aisló de una muestra de sedimento marino tratado térmicamente y el fraccionamiento guiado por citotoxicidad del extracto crudo condujo al aislamiento de la salinosporamida A. Aunque la salinosporamida A comparte una estructura de anillo bicíclico idéntica con la omuralida, está funcionalizada de manera única. La salinosporamida A mostró una potente citotoxicidad in vitro contra el carcinoma de colon humano HCT-116 con un valor de CI50 de 11 ng mL-1. Este compuesto también mostró una actividad potente y altamente selectiva en el panel de 60 líneas celulares del NCI con un valor GI50 medio (la concentración requerida para lograr una inhibición del crecimiento del 50%) de menos de 10 nM y un diferencial LC50 mayor de 4 log entre líneas celulares resistentes y susceptibles. La mayor potencia se observó contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas NCI-H226 , el tumor cerebral SF-539 , el melanoma SK-MEL-28 y el melanoma MDA-MB-435 (anteriormente clasificado erróneamente como cáncer de mama [3] ), todos con valores LC50 menores de 10 nM. Se probó la salinosporamida A por sus efectos sobre la función del proteasoma debido a su relación estructural con la omuralida. Cuando se probó contra el proteasoma 20S purificado, la salinosporamida A inhibió la actividad proteolítica similar a la quimotripsina proteasomal con un valor IC50 de 1,3 nM. [4] Este compuesto es aproximadamente 35 veces más potente que la omuralida, que se probó como control positivo en el mismo ensayo. Por lo tanto, la funcionalización única de la estructura del anillo bicíclico central de la salinosporamida A parece haber dado como resultado una molécula que es un inhibidor del proteasoma significativamente más potente que la omuralida. [1]

Mecanismo de acción

La salinosporamida A inhibe la actividad del proteasoma modificando covalentemente los residuos de treonina del sitio activo del proteasoma 20S. [ cita requerida ]

Biosíntesis

Componentes básicos de la salinosporamida A y B
Propuesta de biosíntesis del aminoácido no proteinogénico beta-hidroxiciclohex-2'-enilanina (3) (R = H o S~PCP) a través de una derivación en la vía biosintética de la fenilalanina
Biosíntesis

Originalmente se planteó la hipótesis de que la salinosporamida B era un precursor biosintético de la salinosporamida A debido a sus similitudes estructurales. [ cita requerida ]

Se pensaba que la halogenación del grupo metilo inactivado era catalizada por una halogenasa de hierro no hemo. [5] [6] Trabajos recientes que utilizan experimentos de alimentación marcados con 13 C revelan orígenes biosintéticos distintos de la salinosporamida A y B. [5] [7]

Si bien comparten los precursores biosintéticos acetato y la presunta β-hidroxiciclohex-2'-enilalanina ( 3 ), difieren en el origen del bloque de construcción de cuatro carbonos que da lugar a sus diferencias estructurales que involucran al átomo de halógeno . Una vía híbrida de policétido sintasa -péptido sintetasa no ribosómica (PKS-NRPS) es muy probablemente el mecanismo biosintético en el que el acetil-CoA y el etilmalonil-CoA derivado del butirato se condensan para producir el β-cetotioéster ( 4 ), que luego reacciona con ( 3 ) para generar el precursor lineal ( 5 ).

Síntesis total

La primera síntesis estereoselectiva fue descrita por Rajender Reddy Leleti y EJ Corey. [8] Posteriormente se han descrito varias vías para la síntesis total de salinosporamida A. [8] [9] [10] [11]

Estudio clínico

Los estudios in vitro con proteosomas 20S purificados mostraron que la salinosporamida A tiene una CE50 más baja para la actividad similar a la tripsina (TL) que el bortezomib . Los estudios en modelos animales in vivo muestran una marcada inhibición de la actividad de TL en respuesta a la salinosporamida A, mientras que el bortezomib mejora la actividad del proteosoma de TL.

Los resultados iniciales de los ensayos clínicos de etapa temprana de salinosporamida A en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario se presentaron en la reunión anual de 2011 de la Sociedad Americana de Hematología . [12] Se están realizando más ensayos de etapa temprana del fármaco en varios tipos de cáncer diferentes. [13]

Referencias

  1. ^ ab Feling RH; Buchanan GO; Mincer TJ; Kauffman CA; Jensen PR; Fenical W (2003). "Salinosporamida A: un inhibidor del proteasoma altamente citotóxico de una nueva fuente microbiana, una bacteria marina del nuevo género salinospora". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 42 (3): 355–7. doi : 10.1002/anie.200390115 . PMID  12548698.
  2. ^ Chauhan D, Catley L, Li G, et al. (2005). "Un nuevo inhibidor del proteasoma activo por vía oral induce apoptosis en células de mieloma múltiple con mecanismos distintos de los del bortezomib". Cancer Cell . 8 (5): 407–19. doi : 10.1016/j.ccr.2005.10.013 . PMID  16286248.
  3. ^ "MDA-MB-435 y su derivación MDA-N son líneas celulares de melanoma, no líneas celulares de cáncer de mama". Programa de Terapéutica del Desarrollo . Instituto Nacional del Cáncer . 8 de mayo de 2015. Consultado el 6 de enero de 2018 .
  4. ^ K. Lloyd, S. Glaser, B. Miller, Nereus Pharmaceuticals Inc.
  5. ^ ab Beer LL; Moore BS (2007). "Convergencia biosintética de salinosporamidas A y B en el actinomiceto marino Salinispora tropica". Org. Lett . 9 (5): 845–8. doi :10.1021/ol063102o. PMID  17274624.
  6. ^ Vaillancourt FH; Yeh E; Vosburg DA; Garneau-Tsodikova S ; Walsh CT (2006). "Inventario de la naturaleza de catalizadores de halogenación: predominan las estrategias oxidativas". Chem. Rev. 106 ( 8): 3364–78. doi :10.1021/cr050313i. PMID  16895332.
  7. ^ Tsueng G; McArthur KA; Potts BC; Lam KS (2007). "Patrones únicos de incorporación de ácido butírico para las salinosporamidas A y B revelan orígenes biosintéticos distintos". Applied Microbiology and Biotechnology . 75 (5): 999–1005. doi :10.1007/s00253-007-0899-7. PMID  17340108. S2CID  8992755.
  8. ^ ab Reddy LR; Saravanan P; Corey EJ (2004). "Una síntesis estereocontrolada simple de salinosporamida A". J. Am. Chem. Soc . 126 (20): 6230–1. doi :10.1021/ja048613p. PMID  15149210.
  9. ^ Ling T; Macherla VR; Manam RR; McArthur KA; Potts BC (2007). "Síntesis total enantioselectiva de (−)-salinosporamida A (NPI-0052)". Org. Lett . 9 (12): 2289–92. doi :10.1021/ol0706051. PMID  17497868.
  10. ^ Ma G; Nguyen H; Romo D (2007). "Síntesis total concisa de (±)-salinosporamida A, (±)-cinabaramida A y derivados mediante un proceso de biciclación: ¿implicaciones para una vía biosintética?". Org. Lett . 9 (11): 2143–6. doi :10.1021/ol070616u. PMC 2518687 . PMID  17477539. 
  11. ^ Endo A; Danishefsky SJ (2005). "Síntesis total de salinosporamida A". J. Am. Chem. Soc . 127 (23): 8298–9. doi :10.1021/ja0522783. PMID  15941259.
  12. ^ "Marizomib puede ser eficaz en el mieloma múltiple refractario o recidivante (ASH 2011)". The Myeloma Beacon. 23 de enero de 2012. Consultado el 10 de junio de 2012 .
  13. ^ ClinicalTrials.gov: Marizomib

Enlaces externos