La síntesis de Staudinger , también llamada cicloadición de ceteno-imina de Staudinger, es una síntesis química en la que una imina 1 reacciona con una cetena 2 mediante una cicloadición no fotoquímica 2+2 para producir una β -lactama 3 . [1] La reacción tiene particular importancia en la síntesis de antibióticos β-lactámicos . [2] La síntesis de Staudinger no debe confundirse con la reacción de Staudinger , una reacción de fosfina o fosfito utilizada para reducir azidas a aminas.
Se han publicado reseñas sobre el mecanismo, la estereoquímica y las aplicaciones de la reacción. [3] [4] [5]
La reacción fue descubierta en 1907 por el químico alemán Hermann Staudinger . [6] La reacción no atrajo interés hasta la década de 1940, cuando se esclareció la estructura de la penicilina . La fracción β -lactámica de la primera penicilina sintética se construyó utilizando esta cicloadición [7] y sigue siendo una herramienta valiosa en la química orgánica sintética.
El primer paso es un ataque nucleofílico por parte del nitrógeno imino sobre el carbono carbonilo para generar un intermedio zwitteriónico . Los grupos donadores de electrones en la imina facilitan este paso, mientras que los grupos aceptores de electrones impiden el ataque. [8] El segundo paso es un cierre de anillo nucleofílico intramolecular o un cierre de anillo electrocíclico conrotatorio . [9] El segundo paso es diferente de los típicos cierres de anillos electrocíclicos como lo predicen las reglas de Woodward-Hoffmann . En condiciones fotoquímicas y de microondas, el sistema de electrones 4π del intermediario no puede sufrir un cierre de anillo disrotatorio para formar la β-lactama, posiblemente porque los dos dobles enlaces no son coplanares. [10] Algunos productos de la síntesis de Staudinger difieren de los predichos por el modelo torquoelectrónico . [11] Además, la estructura electrónica del estado de transición difiere de la de otros cierres de anillo conrotativos. [11] Hay evidencia de estudios computacionales sobre sistemas modelo de que en la fase gaseosa el mecanismo es concertado. [5]
La estereoquímica de la síntesis de Staudinger puede ser difícil de predecir porque cualquiera de los pasos puede determinar la velocidad . [12] Si el paso de cierre del anillo determina la velocidad, las predicciones estereoquímicas basadas en la torquoselectividad son confiables. [12] Otros factores que afectan la estereoquímica incluyen la regioquímica inicial de la imina. Generalmente, las (E)-iminas forman β-lactámicos cis mientras que las (Z)-iminas forman trans β-lactámicos. [5] Otros sustituyentes también afectan la estereoquímica. Las cetenas con sustituyentes fuertes donadores de electrones producen principalmente β-lactámicas cis, mientras que las cetenas con sustituyentes fuertes aceptores de electrones generalmente producen β-lactámicas trans. El sustituyente cetena afecta el estado de transición acelerando o desacelerando el progreso hacia la β-lactámica. Una reacción más lenta permite la isomerización de la imina, que generalmente da como resultado un producto trans. [11]
Se han publicado revisiones sobre la inducción asimétrica de la síntesis de Staudinger, incluido el uso de catalizadores orgánicos y organometálicos . [1] [5] [13]
La imina se puede reemplazar añadiendo olefina para producir una ciclobutanona , carbonilo para producir una β -lactona o carbodiimidas para producir 4-imino β -lactamas . [1] La síntesis y variaciones de Staudinger son todas cicloadiciones de cetena .
En 2014, Doyle y sus compañeros de trabajo informaron sobre una síntesis Staudinger de β-lactámicos multicomponente en un solo recipiente a partir de azidas y dos compuestos diazo. La reacción se produce mediante una reacción catalizada por acetato de rodio entre el arildiazoacetato (rojo) y la azida orgánica (azul) para formar una imina. Una transposición de Wolff de la diazoacetoacetato enona (negra) forma una cetena estable, que reacciona con la imina para formar un compuesto β-lactámico estable. El disolvente utilizado para esta reacción es diclorometano (DCM) y la solución debe reposar durante 3 horas a temperatura ambiente. El rendimiento de la reacción es aproximadamente del 99%. [14]
La reacción con sulfenos en lugar de cetenos que conduce a β - sultamos se llama cicloadición de Sulfa-Staudinger . La siguiente ilustración muestra un ejemplo de la cicloadición de Sulfa-Staudinger. La bencilidenmetilamina reacciona con el cloruro de etanosulfonilo formando un β-sultam. Para esta reacción se utilizó tetrahidrofurano (THF) como disolvente y la solución tuvo que reposar durante 24 horas. [15]
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