La respuesta adaptativa es una vía de respuesta al daño del ADN que prevalece en las bacterias y que protege al ADN de daños causados por agentes externos o por errores durante la replicación. [1] [2] Se inicia específicamente contra la alquilación , en particular la metilación , de nucleótidos de guanina o timina o grupos fosfato en la cadena principal de azúcar-fosfato del ADN . Bajo exposición sostenida a un tratamiento de bajo nivel con mutágenos alquilantes , las bacterias pueden adaptarse a la presencia del mutágeno, lo que hace que el tratamiento posterior con dosis altas del mismo agente sea menos efectivo. [3] [4]
La influencia ambiental juega un papel crucial en la plasticidad del desarrollo de los genotipos debido a la introducción de agentes que dañan el ADN. Este fenómeno y el mecanismo de defensa que ha evolucionado para proteger el genotipo de un organismo contra el daño y prevenir múltiples fenotipos se conoce como la respuesta adaptativa. [5] Dado que la respuesta adaptativa es capaz de prevenir la posibilidad de diferentes fenotipos, por lo tanto, permite a los organismos minimizar los efectos del estrés que experimentan de diferentes estresores y eventualmente desarrollar una resistencia a los estresores. [5] Los efectos de varios agentes dañinos genotóxicos químicos, biológicos y físicos ponen en peligro la integridad genotípica de todos los organismos; sin embargo, se han desarrollado muchos mecanismos de defensa evolutivos para que los estresores estimulen la respuesta adaptativa para reducir el estrés a un nivel más razonable y manejable y reducir el daño genético. [2]
Muchos de estos mecanismos de defensa han contribuido a la respuesta adaptativa no específica al "acondicionar" a los organismos afectados con pequeñas cantidades de determinados factores estresantes para estimular cambios en la conformación celular y aumentar la resistencia cuando el organismo se expone a concentraciones más altas de ese factor estresante en particular. Por ejemplo, la descomposición del agua produce radicales libres de hidroxilo altamente reactivos que pueden dañar el ADN, estimulando así los mecanismos de reparación del ADN . [5] Esta regulación positiva del ADN está involucrada en la respuesta adaptativa porque el organismo está siendo condicionado para protegerse a sí mismo contra estos factores estresantes. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son muy dañinas para el ADN y están altamente asociadas con la respuesta adaptativa. Cuando los radicales libres atacan las biomoléculas importantes que componen los organismos, los intermediarios moleculares dañinos reaccionan con el ADN y lo dañan, lo que provoca daños en las bases o roturas en la cadena de dsADN. La respuesta adaptativa es útil para prevenir daños y mantener la integridad del genoma. [ cita requerida ]
Esta respuesta se identificó por primera vez en E. coli . [6] La respuesta adaptativa de E. coli está constituida por cuatro genes: ada , alkA , alkB y aidB , cada uno trabajando en residuos específicos, todos regulados por la proteína Ada de E. coli .
La respuesta adaptativa de E. coli está mediada por la proteína Ada , que transfiere covalentemente el daño de metilación del ADN a uno de sus dos residuos de cisteína aceptores de metilo activos : Cys38 y Cys321. [3] [7] La proteína Ada puede reparar el daño transfiriendo grupos metilo de O6-metilguanina o O4-metiltimina a Cys321 y también de metilfosfotriésteres al residuo Cys38 a través de un proceso irreversible. [3] También puede convertir la proteína de un activador débil a uno fuerte de la transcripción, [8] aumentando la actividad de reparación de la alquilación. [3]
El gen ada tiene actividades reguladoras y reparadoras, ambas muy cercanas entre sí. Para que se produzca la regulación, la proteína ada debe activarse, lo que es una consecuencia de la actividad reparadora del ADN. [1]
El producto del gen alkA es una glicosilasa que puede reparar una variedad de lesiones, eliminando una base de la cadena principal de azúcar-fosfato y produciendo un sitio abásico . [1]
El producto aidB es una proteína que contiene flavina . [9]
AlkB es una oxidorreductasa dependiente del hierro [10] y está asociada con la reparación del ADN porque este gen es capaz de reparar lesiones en el ADN del fago antes de la infección. También se ha demostrado que alkB es necesario para la reactivación del fago monocatenario tratado con MMS (agente metilante metilmetanosulfonato) y, dado que no hay lesiones que eliminar, se ha sugerido que alkBB está involucrado en la replicación del ADN molde dañado. Además, el hecho de que alkB pueda conferir resistencia a un agente metilante sugiere que funciona por sí mismo. [1]
Aunque se sabe poco sobre el mecanismo de la respuesta adaptativa, se cree que están involucrados los cambios en la transcripción genética y la activación de las defensas celulares. Recientemente se ha sugerido que las vías mecanísticas específicas de la respuesta adaptativa pueden activar la importante proteína supresora de tumores p53 . Un experimento clave que revela los mecanismos subyacentes es el que implica el tratamiento con inhibidores de la síntesis de proteínas a las células de Oedogonium Chlamydomonas y Closterium. [5] Este experimento dio como resultado la síntesis de proteínas de unión al ADN en las células condicionadas con el estresor. Además, la respuesta adaptativa inversa sugiere que una dosis alta de acondicionamiento seguida de una segunda dosis baja produce aproximadamente la misma magnitud de respuesta. Esto podría sugerir que los mecanismos funcionan mediante la modulación de la respuesta celular, no la prevención, al daño inminente. La respuesta adaptativa no es instantánea y tarda varias horas en desarrollarse, sin embargo, después del desarrollo puede durar meses siempre que la exposición al estresor sea limitada y no abrume a la célula. Esto se conoce como dependiente de la dosis y del tiempo, con una respuesta máxima que ocurre 4 horas después de una dosis inicial de acondicionamiento de 100 cGy (centigray) de radiación estresante. [5]