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Remodelación de la cromatina

La remodelación de la cromatina es la modificación dinámica de la arquitectura de la cromatina para permitir el acceso del ADN genómico condensado a las proteínas de la maquinaria de transcripción reguladora y, por lo tanto, controlar la expresión génica. Dicha remodelación se lleva a cabo principalmente por 1) modificaciones covalentes de histonas por enzimas específicas, por ejemplo, histona acetiltransferasas (HAT), desacetilasas, metiltransferasas y quinasas, y 2) complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP que mueven, expulsan o reestructuran los nucleosomas . [1] Además de regular activamente la expresión génica, la remodelación dinámica de la cromatina imparte un papel regulador epigenético en varios procesos biológicos clave, la replicación y reparación del ADN de los óvulos; apoptosis; segregación cromosómica, así como desarrollo y pluripotencia. Se ha descubierto que las aberraciones en las proteínas de remodelación de la cromatina están asociadas con enfermedades humanas, incluido el cáncer. La focalización de las vías de remodelación de la cromatina está evolucionando actualmente como una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de varios cánceres.

Descripción general

Organización de la cromatina: La unidad básica de la organización de la cromatina es el nucleosoma, que comprende 147 pb de ADN envuelto alrededor de un núcleo de proteínas histonas. El nivel de empaquetamiento nucleosómico puede tener profundas consecuencias en todos los procesos mediados por el ADN, incluida la regulación génica. La estructura de la eucromatina (cromatina laxa o abierta) es permisible para la transcripción, mientras que la heterocromatina (cromatina apretada o cerrada) es más compacta y refractaria a los factores que necesitan acceder a la plantilla de ADN. La posición de los nucleosomas y la compactación de la cromatina pueden verse influenciadas por una amplia gama de procesos, incluida la modificación tanto de las histonas como del ADN y los complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP. [2]

La regulación transcripcional del genoma se controla principalmente en la etapa de preiniciación mediante la unión de las proteínas centrales de la maquinaria transcripcional (a saber, la ARN polimerasa, los factores de transcripción y los activadores y represores) a la secuencia promotora central en la región codificante del ADN. Sin embargo, el ADN se empaqueta firmemente en el núcleo con la ayuda de proteínas de empaquetamiento, principalmente proteínas histonas para formar unidades repetidas de nucleosomas que luego se agrupan para formar una estructura de cromatina condensada. Dicha estructura condensada ocluye muchas regiones reguladoras del ADN, lo que no les permite interactuar con las proteínas de la maquinaria transcripcional y regular la expresión génica. Para superar este problema y permitir el acceso dinámico al ADN condensado, un proceso conocido como remodelación de la cromatina altera la arquitectura de los nucleosomas para exponer u ocultar regiones de ADN para la regulación transcripcional.

Por definición, la remodelación de la cromatina es el proceso asistido por enzimas para facilitar el acceso al ADN nucleosómico mediante la remodelación de la estructura, composición y posicionamiento de los nucleosomas.

Clasificación

El acceso al ADN nucleosómico está regido por dos clases principales de complejos proteicos:

  1. Complejos covalentes modificadores de histonas.
  2. Complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP.

Complejos covalentes modificadores de histonas

Los complejos proteicos específicos, conocidos como complejos modificadores de histonas, catalizan la adición o eliminación de varios elementos químicos en las histonas. Estas modificaciones enzimáticas incluyen acetilación , metilación , fosforilación y ubiquitinación y ocurren principalmente en las colas de histonas N-terminales. Tales modificaciones afectan la afinidad de unión entre las histonas y el ADN, y por lo tanto aflojan o tensan el ADN condensado envuelto alrededor de las histonas, por ejemplo, la metilación de residuos de lisina específicos en H3 y H4 causa una mayor condensación del ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, evita la unión de factores de transcripción al ADN que conducen a la represión genética. Por el contrario, la acetilación de histonas relaja la condensación de la cromatina y expone el ADN para la unión de TF, lo que conduce a una mayor expresión genética. [3]

Modificaciones conocidas

Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [4]

Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor comprendidas del código de las histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [5] En particular, H3K9me3 está altamente correlacionada con la heterocromatina constitutiva. [6]

La acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina , ya que las histonas acetiladas no pueden empaquetarse tan bien como las histonas desacetiladas.

Sin embargo, hay muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles han ampliado enormemente el catálogo recientemente. [7]

Código de histonashipótesis

El código de las histonas es una hipótesis según la cual la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas de las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares como la metilación del ADN, forma parte del código epigenético .

La evidencia acumulada sugiere que dicho código es escrito por enzimas específicas que pueden (por ejemplo) metilar o acetilar el ADN ('escritores'), eliminado por otras enzimas que tienen actividad desmetilasa o desacetilasa ('borradores') y finalmente fácilmente identificado por proteínas ('lectores') que son reclutadas para tales modificaciones de histonas y se unen a través de dominios específicos, por ejemplo, bromodominio, cromodominio. Esta triple acción de 'escribir', 'leer' y 'borrar' establece el entorno local favorable para la regulación transcripcional, la reparación del daño del ADN, etc. [8]

El concepto fundamental de la hipótesis del código de las histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar activamente la estructura de la cromatina o para promover la transcripción.

A continuación se presenta un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión genética (la nomenclatura de las histonas se describe aquí ):

Remodelación de la cromatina dependiente de ATP

Los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP regulan la expresión génica ya sea moviendo, expulsando o reestructurando los nucleosomas. Estos complejos proteicos tienen un dominio ATPasa común y la energía de la hidrólisis del ATP permite que estos complejos de remodelación reposicionen los nucleosomas (lo que a menudo se denomina "deslizamiento de nucleosomas") a lo largo del ADN, expulsen o ensamblen histonas dentro o fuera del ADN o faciliten el intercambio de variantes de histonas y, de esta manera, creen regiones de ADN sin nucleosomas para la activación génica. [13] Además, varios remodeladores tienen actividad de translocación de ADN para llevar a cabo tareas de remodelación específicas. [14]

Todos los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP poseen una subunidad de ATPasa que pertenece a la superfamilia de proteínas SNF2. En relación con la identidad de la subunidad, se han clasificado dos grupos principales para estas proteínas. Estos se conocen como el grupo SWI2/SNF2 y el grupo de imitación SWI (ISWI). La tercera clase de complejos dependientes de ATP que se ha descrito recientemente contiene una ATPasa similar a Snf2 y también demuestra actividad desacetilasa. [15]

Complejos de remodelación de cromatina conocidos

INO80 estabiliza las horquillas de replicación y contrarresta la deslocalización de H2A.Z

Existen al menos cuatro familias de remodeladores de cromatina en eucariotas: SWI/SNF , ISWI , NuRD /Mi-2/ CHD e INO80, siendo los dos primeros remodeladores muy bien estudiados hasta el momento, especialmente en el modelo de levadura. Aunque todos los remodeladores comparten un dominio ATPasa común, sus funciones son específicas en función de varios procesos biológicos (reparación de ADN, apoptosis, etc.). Esto se debe al hecho de que cada complejo remodelador tiene dominios proteicos únicos ( helicasa , bromodominio , etc.) en su región catalítica ATPasa y también tiene diferentes subunidades reclutadas.

Funciones específicas

Significado

Complejos de remodelación de la cromatina en la regulación dinámica de la transcripción: En presencia de histonas acetiladas (mediadas por HAT) y ausencia de actividad de metilasa (HMT), la cromatina se empaqueta de forma laxa. El reposicionamiento adicional de los nucleosomas por el complejo remodelador de la cromatina, SWI/SNF, abre la región del ADN donde las proteínas de la maquinaria de transcripción, como la ARN polimerasa II, los factores de transcripción y los coactivadores se unen para activar la transcripción génica. En ausencia de SWI/SNF, los nucleosomas no pueden moverse más y permanecen estrechamente alineados entre sí. La metilación adicional por HMT y la desacetilación por las proteínas HDAC condensan el ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, hacen que el ADN no esté disponible para la unión por la ARN polimerasa II y otros activadores, lo que conduce al silenciamiento génico.

En los procesos biológicos normales

La remodelación de la cromatina desempeña un papel central en la regulación de la expresión génica al proporcionar a la maquinaria de transcripción un acceso dinámico a un genoma que, de otro modo, estaría muy compacto. Además, el movimiento de los nucleosomas por parte de los remodeladores de la cromatina es esencial para varios procesos biológicos importantes, como el ensamblaje y la segregación de cromosomas, la replicación y la reparación del ADN, el desarrollo embrionario y la pluripotencia, y la progresión del ciclo celular. La desregulación de la remodelación de la cromatina provoca la pérdida de la regulación transcripcional en estos puntos de control críticos necesarios para las funciones celulares adecuadas y, por lo tanto, causa varios síndromes patológicos, incluido el cáncer.

Respuesta al daño del ADN

La relajación de la cromatina es una de las primeras respuestas celulares al daño del ADN. [16] Se han realizado varios experimentos sobre la cinética de reclutamiento de proteínas involucradas en la respuesta al daño del ADN. La relajación parece ser iniciada por PARP1 , cuya acumulación en el daño del ADN se completa a la mitad 1,6 segundos después de que ocurre el daño del ADN. [17] Esto es seguido rápidamente por la acumulación del remodelador de cromatina Alc1 , que tiene un dominio de unión a ADP-ribosa , lo que le permite ser rápidamente atraído por el producto de PARP1. El reclutamiento máximo de Alc1 ocurre dentro de los 10 segundos del daño del ADN. [16] Aproximadamente la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, ocurre a los 10 segundos. [16] La acción de PARP1 en el sitio de una rotura de doble cadena permite el reclutamiento de las dos enzimas de reparación del ADN MRE11 y NBS1 . La mitad del reclutamiento máximo de estas dos enzimas de reparación del ADN toma 13 segundos para MRE11 y 28 segundos para NBS1. [17]

Otro proceso de relajación de la cromatina, después de la formación de una rotura de doble cadena de ADN, emplea γH2AX, la forma fosforilada de la proteína H2AX . La variante de histona H2AX constituye aproximadamente el 10% de las histonas H2A en la cromatina humana. [18] γH2AX (fosforilada en la serina 139 de H2AX) se detectó a los 20 segundos después de la irradiación de las células (con formación de una rotura de doble cadena de ADN), y la mitad de la acumulación máxima de γH2AX se produjo en un minuto. [18] La extensión de la cromatina con γH2AX fosforilada es de aproximadamente dos millones de pares de bases en el sitio de una rotura de doble cadena de ADN. [18]

γH2AX por sí mismo no causa la descondensación de la cromatina, pero en cuestión de segundos después de la irradiación, la proteína "Mediadora del punto de control de daño del ADN 1" ( MDC1 ) se une específicamente a γH2AX. [19] [20] Esto va acompañado de una acumulación simultánea de la proteína RNF8 y la proteína de reparación del ADN NBS1 que se unen a MDC1 cuando MDC1 se une a γH2AX. [21] RNF8 media la descondensación extensa de la cromatina, a través de su interacción posterior con la proteína CHD4 , [22] un componente del complejo de remodelación de nucleosomas y desacetilasa NuRD . La acumulación de CHD4 en el sitio de la rotura de doble cadena es rápida, y la acumulación se reduce a la mitad 40 segundos después de la irradiación. [23]

La rápida relajación inicial de la cromatina tras el daño del ADN (con un rápido inicio de la reparación del ADN) es seguida por una recondensación lenta, y la cromatina recupera un estado de compactación cercano a su nivel previo al daño en aproximadamente 20 minutos. [16]

Cáncer

La remodelación de la cromatina permite realizar ajustes en etapas cruciales del crecimiento y la división celular, como la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN y la segregación cromosómica, y, por lo tanto, ejerce una función supresora de tumores. Las mutaciones en dichos remodeladores de la cromatina y las modificaciones covalentes desreguladas de las histonas favorecen potencialmente la autosuficiencia en el crecimiento celular y el escape de las señales celulares reguladoras del crecimiento, dos características importantes del cáncer . [24]

Genómica del cáncer

El rápido avance en la genómica del cáncer y los métodos de secuenciación ChIP-chip , ChIP-Seq y bisulfito de alto rendimiento están proporcionando más conocimientos sobre el papel de la remodelación de la cromatina en la regulación transcripcional y su papel en el cáncer.

Intervención terapéutica

La inestabilidad epigenética causada por la desregulación en la remodelación de la cromatina se estudia en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Dicha inestabilidad causa en gran medida el silenciamiento generalizado de genes con un impacto primario en los genes supresores de tumores. Por lo tanto, ahora se están probando estrategias para superar el silenciamiento epigenético con una combinación sinérgica de inhibidores de HDAC o HDI y agentes desmetilantes del ADN . Los HDI se utilizan principalmente como terapia adjunta en varios tipos de cáncer. [36] [37] Los inhibidores de HDAC pueden inducir la expresión de p21 (WAF1), un regulador de la actividad supresora de tumores de p53 . Los HDAC están involucrados en la vía por la cual la proteína del retinoblastoma (pRb) suprime la proliferación celular . [38] El estrógeno está bien establecido como un factor mitogénico implicado en la tumorigénesis y la progresión del cáncer de mama a través de su unión al receptor de estrógeno alfa (ERα). Datos recientes indican que la inactivación de la cromatina mediada por HDAC y la metilación del ADN es un componente crítico del silenciamiento de ERα en células de cáncer de mama humano. [39]

Los principales candidatos actuales para nuevos objetivos farmacológicos son las histonas lisina metiltransferasas (KMT) y las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT). [44]

Otros síndromes patológicos

Senectud

La remodelación arquitectónica de la cromatina está implicada en el proceso de senescencia celular , que está relacionado con el envejecimiento del organismo y, sin embargo, es distinto de él . La senescencia celular replicativa se refiere a una detención permanente del ciclo celular donde las células postmitóticas continúan existiendo como células metabólicamente activas pero no proliferan. [47] [48] La senescencia puede surgir debido a la degradación asociada a la edad , el desgaste de los telómeros , las progerias , las premalignidades y otras formas de daño o enfermedad. Las células senescentes experimentan cambios fenotípicos represivos distintos, potencialmente para prevenir la proliferación de células dañadas o cancerosas, con una organización de la cromatina modificada , fluctuaciones en la abundancia del remodelador y cambios en las modificaciones epigenéticas. [49] [50] [47] Las células senescentes experimentan modificaciones del paisaje de la cromatina a medida que la heterocromatina constitutiva migra al centro del núcleo y desplaza la eucromatina y la heterocromatina facultativa a regiones en el borde del núcleo. Esto altera las interacciones cromatina - lámina e invierte el patrón que se observa típicamente en una célula mitóticamente activa. [51] [49] Los dominios asociados a láminas individuales (LAD) y los dominios de asociación topológica (TAD) se ven alterados por esta migración que puede afectar las interacciones cis en todo el genoma. [52] Además, existe un patrón general de pérdida de histonas canónicas , particularmente en términos de las histonas nucleosomales H3 y H4 y la histona enlazadora H1. [51] Las variantes de histonas con dos exones se regulan positivamente en células senescentes para producir un ensamblaje de nucleosomas modificado que contribuye a la permisividad de la cromatina a los cambios senescentes. [52] Aunque la transcripción de proteínas histonas variantes puede estar elevada, las proteínas histonas canónicas no se expresan ya que solo se producen durante la fase S del ciclo celular y las células senescentes son postmitóticas. [51] Durante la senescencia, porciones de cromosomas pueden ser exportadas desde el núcleo para su degradación lisosomal , lo que resulta en un mayor desorden organizacional y la interrupción de las interacciones de la cromatina. [50]

La abundancia de remodeladores de cromatina puede estar implicada en la senescencia celular, ya que la eliminación o knockdown de remodeladores dependientes de ATP como NuRD, ACF1 y SWI/SNP puede provocar daño al ADN y fenotipos senescentes en levaduras, C. elegans, ratones y cultivos de células humanas. [53] [50] [54] ACF1 y NuRD están regulados negativamente en células senescentes, lo que sugiere que la remodelación de la cromatina es esencial para mantener un fenotipo mitótico. [53] [54] Los genes implicados en la señalización de la senescencia pueden silenciarse mediante la confirmación de la cromatina y los complejos represores polycomb, como se observa en el silenciamiento de p16 por PRC1/PCR2 . [55] [56] El agotamiento específico del remodelador da como resultado la activación de genes proliferativos a través de una falla en el mantenimiento del silenciamiento. [50] Algunos remodeladores actúan sobre regiones potenciadoras de genes en lugar de sobre loci específicos para evitar el reingreso al ciclo celular mediante la formación de regiones de heterocromatina densa alrededor de las regiones reguladoras. [56]

Las células senescentes experimentan fluctuaciones generalizadas en las modificaciones epigenéticas en regiones específicas de la cromatina en comparación con las células mitóticas. Las células humanas y murinas que experimentan senescencia replicativa experimentan una disminución global general en la metilación; sin embargo, los loci específicos pueden diferir de la tendencia general. [57] [52] [50] [55] Las regiones específicas de la cromatina, especialmente aquellas alrededor de los promotores o potenciadores de los loci proliferativos, pueden exhibir estados elevados de metilación con un desequilibrio general de modificaciones represivas y activadoras de histonas. [49] Los genes proliferativos pueden mostrar aumentos en la marca represiva H3K27me3 mientras que los genes involucrados en el silenciamiento o productos de histonas aberrantes pueden enriquecerse con la modificación activadora H3K4me3 . [52] Además, la regulación positiva de las histonas desacetilasas, como los miembros de la familia de las sirtuinas , puede retrasar la senescencia al eliminar los grupos acetilo que contribuyen a una mayor accesibilidad de la cromatina. [58] La pérdida general de metilación, combinada con la adición de grupos acetilo, da como resultado una conformación de cromatina más accesible con una propensión a la desorganización en comparación con las células mitóticamente activas. [50] La pérdida general de histonas impide la adición de modificaciones de histonas y contribuye a cambios en el enriquecimiento de algunas regiones de la cromatina durante la senescencia. [51]

Véase también

Referencias

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