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La regla de cinco de Lipinski

La regla de cinco de Lipinski , también conocida como regla de cinco de Pfizer o simplemente regla de cinco ( RO5 ), es una regla general para evaluar la semejanza con un fármaco o determinar si un compuesto químico con una determinada actividad farmacológica o biológica tiene propiedades químicas y propiedades físicas que probablemente lo convertiría en un fármaco activo por vía oral en humanos. La regla fue formulada por Christopher A. Lipinski en 1997, basándose en la observación de que la mayoría de los fármacos administrados por vía oral son moléculas relativamente pequeñas y moderadamente lipófilas . [1] [2]

La regla describe propiedades moleculares importantes para la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano, incluida su absorción , distribución , metabolismo y excreción (" ADME "). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto es farmacológicamente activo.

Es importante tener en cuenta la regla durante el descubrimiento de fármacos, cuando una estructura principal farmacológicamente activa se optimiza paso a paso para aumentar la actividad y selectividad del compuesto, así como para garantizar que se mantengan las propiedades fisicoquímicas similares a las de un fármaco, como se describe en la regla de Lipinski. [3] Los medicamentos candidatos que cumplen con el RO5 tienden a tener tasas de deserción más bajas durante los ensayos clínicos y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad de llegar al mercado. [2] [4]

El omeprazol es un fármaco popular que se ajusta a la regla de cinco de Lipinski.

Algunos autores han criticado la regla de cinco por el supuesto implícito de que la difusión pasiva es el único mecanismo importante para la entrada de fármacos en las células, ignorando el papel de los transportadores. Por ejemplo, O'Hagan y sus coautores escribieron lo siguiente: [5]

Esta famosa "regla de los cinco" ha tenido una gran influencia en este sentido, pero sólo aproximadamente el 50 % de las nuevas entidades químicas administradas por vía oral la obedecen.

Los estudios también han demostrado que algunos productos naturales rompen las reglas químicas utilizadas en los filtros Lipinski, como los macrólidos y los péptidos. [6] [7] [8]

Componentes de la regla

La regla de Lipinski establece que, en general, un fármaco activo por vía oral no tiene más de una violación de los siguientes criterios: [9]

Tenga en cuenta que todos los números son múltiplos de cinco, que es el origen del nombre de la regla. Como ocurre con muchas otras reglas generales , como las reglas de Baldwin para el cierre de anillos, existen muchas excepciones .

Variantes

En un intento por mejorar las predicciones de semejanza con las drogas , las reglas han generado muchas extensiones, por ejemplo el filtro Ghose: [10]

La regla de Veber cuestiona además un límite de peso molecular de 500. Se ha descubierto que el área de la superficie polar y el número de enlaces giratorios discriminan mejor entre compuestos que son activos por vía oral y aquellos que no lo son para un gran conjunto de datos de compuestos. [11] En particular, los compuestos que cumplen únicamente los dos criterios de:

Se prevé que tengan una buena biodisponibilidad oral. [11]

similar al plomo

Durante el descubrimiento de fármacos, la lipofilicidad y el peso molecular a menudo aumentan para mejorar la afinidad y selectividad del fármaco candidato. Por lo tanto, a menudo es difícil mantener la similitud con el fármaco (es decir, el cumplimiento de RO5) durante la optimización de aciertos y clientes potenciales. Por lo tanto, se ha propuesto que los miembros de las bibliotecas de selección en las que se descubren resultados deberían estar sesgados hacia un menor peso molecular y lipofilicidad para que a los químicos médicos les resulte más fácil ofrecer candidatos optimizados para el desarrollo de fármacos que también sean similares a los fármacos. De ahí que la regla de cinco se haya ampliado a la regla de tres (RO3) para definir compuestos similares al plomo . [12]

Un compuesto que cumple la regla de tres se define como aquel que tiene:

Ver también

Referencias

  1. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (enero de 1997). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de descubrimiento y desarrollo de fármacos". Reseñas de administración avanzada de medicamentos . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
  2. ^ ab Lipinski CA (diciembre de 2004). "Compuestos similares al plomo y a las drogas: la revolución de la regla de cinco". Descubrimiento de fármacos hoy: tecnologías . 1 (4): 337–341. doi :10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID  24981612.
  3. ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "¿Existe alguna diferencia entre plomos y drogas? Una perspectiva histórica". Revista de Información Química y Ciencias de la Computación . 41 (5): 1308-1315. doi :10.1021/ci010366a. PMID  11604031.
  4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los de las drogas en la toma de decisiones en química medicinal". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 6 (11): 881–890. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  5. ^ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). "Una 'regla de 0,5' para la similitud de los metabolitos de los fármacos aprobados". Metabolómica . 11 (2): 323–339. doi : 10.1007/s11306-014-0733-z . PMC 4342520 . PMID  25750602. 
  6. ^ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (septiembre de 2014). "Espacio de fármacos orales más allá de la regla de 5: conocimientos de fármacos y candidatos clínicos". Química y Biología . 21 (9): 1115-1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . PMID  25237858.
  7. ^ de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (abril de 2021). "Predecir péptidos que penetran en las células utilizando algoritmos de aprendizaje automático y navegando en su espacio químico". Informes científicos . 11 (1): 7628. Código bibliográfico : 2021NatSR..11.7628D. doi :10.1038/s41598-021-87134-w. PMC 8027643 . PMID  33828175. 
  8. ^ Doak BC, Kihlberg J (febrero de 2017). "Descubrimiento de fármacos más allá de la regla de 5: oportunidades y desafíos". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 12 (2): 115-119. doi : 10.1080/17460441.2017.1264385 . PMID  27883294.
  9. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (marzo de 2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de descubrimiento y desarrollo de fármacos". Reseñas de administración avanzada de medicamentos . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
  10. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (enero de 1999). "Un enfoque basado en el conocimiento en el diseño de bibliotecas de química medicinal o combinatoria para el descubrimiento de fármacos. 1. Una caracterización cualitativa y cuantitativa de bases de datos de fármacos conocidos". Revista de química combinatoria . 1 (1): 55–68. doi :10.1021/cc9800071. PMID  10746014.
  11. ^ ab Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (junio de 2002). "Propiedades moleculares que influyen en la biodisponibilidad oral de los fármacos candidatos". Revista de Química Medicinal . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi :10.1021/jm020017n. PMID  12036371. 
  12. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (octubre de 2003). "¿Una 'regla de tres' para el descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos?". Descubrimiento de fármacos hoy . 8 (19): 876–877. doi :10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID  14554012.

enlaces externos