químico antibiótico
Ramoplanina ( INN ) es un antibiótico glicolipodepsipéptido derivado de la cepa ATCC 33076 de Actinoplanes . [1] Es eficaz contra bacterias Gram-positivas . [2]
Mecanismo
Ejerce su efecto bactericida inhibiendo la biosíntesis de la pared celular , actuando inhibiendo el paso de transglicosilación de la síntesis de peptidoglicanos . [3] La ramoplanina se une específicamente a los intermediarios lipídicos I y II y los secuestra, previniendo la glicosiltransferasa intracelular (MurG) y otros pasos del sistema de ensamblaje de peptidoglicanos. [4]
Usos
Su desarrollo ha sido acelerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. como tratamiento para la infección del tracto gastrointestinal por Clostridium difficile resistente a múltiples antibióticos , [5] A diferencia de la vancomicina , se absorbe en el tracto gastrointestinal, aunque es inestable en el torrente sanguíneo, por lo que sólo puede tomarse por vía oral contra las infecciones del tracto gastrointestinal por Clostridium difficile . [6] [7] [8]
La ramoplanina es "particularmente útil" en los casos de E. faecalis sin importar su sensibilidad a la vancomicina . [2]
Química
La ramoplanina es una mezcla de tres compuestos relacionados que varían en el grupo acilo en el extremo N de Asn, siendo la forma más abundante (que se muestra en el cuadro de información) la A2. [4] : Figura 1
Síntesis
Biosíntesis
La biosíntesis se realiza mediante un grupo de 33 genes que contiene genes de péptido sintetasa no ribosomal y enzimas de apoyo para la síntesis de aminoácidos y ácidos grasos, revelado mediante la secuenciación de la cepa productora en 2002. La investigación inicial sobre las funciones de genes individuales se llevó a cabo en 2012 . 9]
Síntesis total
La síntesis general de las agliconas de ramoplanina A1, A2 y A3 implica la preparación de los residuos 3-9 (heptapéptido 15), pentadepsipéptido 26 (residuos 1, 2 y 15-17) junto con el pentapéptido 34 (residuos 10-14), posterior acoplamiento, y ciclación para crear el núcleo de aglicón de 49 miembros del compuesto. [10] La síntesis de aglicona de ramoplanina A2 y aglicona A3 es muy similar al esquema 6, donde la aglicona de ramoplanina A1 requiere el grupo acilo correspondiente y DMF , mientras que la síntesis de aglicona de ramoplanina A3 requiere ambos Bu
4NF , i-PrOH y luego tratamiento con el grupo acilo y DMF. [4]
- Síntesis de aglicona de ramoplanina A2
1 - Síntesis de la subunidad Hpg3-Phe9
2 - Preparación de Fmoc-L-HAsn(Trt)-Obn
3 - Síntesis de la subunidad depsipéptido
4 - Síntesis de la subunidad Orn10-Gly14
5 - Preparación del grupo acilo
6 - Desprotección
Referencias
- ^ Farver DK, Hedge DD, Lee SC (mayo de 2005). "Ramoplanina: un antibiótico lipoglicodepsipéptido". Los anales de la farmacoterapia . 39 (5): 863–868. doi :10.1345/aph.1E397. PMID 15784805. S2CID 6026698.
- ^ ab Lee, VJ (1 de enero de 2007), Taylor, John B.; Triggle, David J. (eds.), "7.22 - Agentes antigrampositivos de origen de productos naturales", Comprehensive Medicinal Chemistry II , Oxford: Elsevier, págs. 653–671, doi :10.1016/b0-08-045044-x /00222-4, ISBN 978-0-08-045044-5, recuperado el 4 de junio de 2022
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