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Receptor quinasa 2 acoplado a proteína G

La quinasa del receptor acoplado a proteína G 2 (GRK2) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ADRBK1 . [5] GRK2 se llamó inicialmente quinasa del receptor beta-adrenérgico (βARK o βARK1), y es un miembro de la subfamilia de quinasas del receptor acoplado a proteína G de las proteínas quinasas Ser/Thr que es muy similar a GRK3 (βARK2). [6]

Funciones

Las quinasas del receptor acoplado a proteína G fosforilan los receptores acoplados a proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado evita la estimulación del receptor por parte de las proteínas transductoras de proteína G heterotriméricas , bloqueando su señalización celular y provocando la desensibilización del receptor . La unión de la arrestina también dirige a los receptores a vías de internalización celular específicas , eliminando los receptores de la superficie celular y también evitando una activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de proteínas asociadas a la arrestina. Por lo tanto, el sistema GRK/arrestina actúa como un interruptor de señalización complejo para los receptores acoplados a proteína G. [7]

GRK2 y el GRK3 estrechamente relacionado fosforilan receptores en sitios que estimulan la desensibilización, internalización y tráfico del receptor mediada por arrestina en lugar de la señalización mediada por arrestina (en contraste con GRK5 y GRK6 , que tienen el efecto opuesto). [8] [9] Esta diferencia es una base para el agonismo farmacológico sesgado (también llamado selectividad funcional ), donde una unión de un fármaco a un receptor puede sesgar la señalización de ese receptor hacia un subconjunto particular de las acciones estimuladas por ese receptor. [10] [11]

GRK2 se expresa ampliamente en los tejidos, pero generalmente en niveles más altos que el GRK3 relacionado. [12] GRK2 se identificó originalmente como una proteína quinasa que fosforilaba el receptor adrenérgico β2 , y se ha estudiado más ampliamente como regulador de los receptores adrenérgicos (y otros GPCR ) en el corazón, donde se ha propuesto como un objetivo farmacológico para tratar la insuficiencia cardíaca . [13] [14] Las estrategias para inhibir GRK2 incluyen el uso de moléculas pequeñas (incluidas la paroxetina y el compuesto-101) y el uso de enfoques de terapia génica que utilizan dominios reguladores de GRK2 (particularmente sobreexpresando el dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxiterminal que se une al complejo de subunidad βγ de la proteína G e inhibe la activación de GRK2 (a menudo llamado " βARKct "), o simplemente un péptido de este dominio PH). [15] [13]

GRK2 y el GRK3 relacionado pueden interactuar con subunidades de proteína G heterotriméricas resultantes de la activación de GPCR, tanto para activarse como para regular las vías de señalización de proteína G. GRK2 y GRK3 comparten un dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxilo terminal que se une a las subunidades βγ de proteína G, y la activación de GPCR de proteínas G heterotriméricas libera este complejo βγ libre que se une a GRK2/3 para reclutar estas quinasas a la membrana celular precisamente en la ubicación del receptor activado, aumentando la actividad de GRK para regular el receptor activado. [16] [7] El dominio de homología RGS (RH) amino terminal de GRK2 y GRK3 se une a subunidades de proteína G heterotriméricas de la familia Gq para reducir la señalización de Gq secuestrando proteínas G activas lejos de sus proteínas efectoras como la fosfolipasa C-beta; Pero los dominios RH GRK2 y GRK3 no pueden funcionar como proteínas activadoras de GTPasa (como lo hacen las proteínas RGS tradicionales ) para desactivar la señalización de la proteína G. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que GRK2 interactúa con numerosos socios proteicos, [18] [19] [20] incluidos:

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024858 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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