Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis ( ASK1 ), también conocida como proteína quinasa 5 activada por mitógenos ( MAP3K5 ), es un miembro de la familia de las MAP quinasas y, como tal, parte de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos . Activa la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 de forma independiente de Raf en respuesta a una variedad de estreses como el estrés oxidativo , el estrés del retículo endoplásmico y la entrada de calcio. Se ha descubierto que ASK1 está implicado en el cáncer, la diabetes, la artritis reumatoide y las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. [5] [6]
El gen MAP3K5 que codifica la proteína se encuentra en el cromosoma 6 en el locus 6q22.33. [7] y la proteína transcrita contiene 1374 aminoácidos con 11 subdominios de quinasa. [ cita necesaria ] El análisis de transferencia Northern muestra que la transcripción de MAP3K5 es abundante en el corazón y el páncreas humanos. [8]
Mecanismo de activación
En condiciones sin estrés, ASK1 se oligomeriza (un requisito para su activación) a través de su dominio C-terminal en espiral (CCC), pero permanece en una forma inactiva por el efecto supresor de la tiorredoxina reducida ( Trx ) y la proteína 1 de unión a calcio e integrina ( CIB1 ). [9] Trx inhibe la actividad de la quinasa ASK1 mediante la unión directa a su dominio N-terminal en espiral (NCC). Trx y CIB1 regulan la activación de ASK1 de manera sensible al redox o al calcio, respectivamente. Ambos parecen competir con el factor 2 asociado al receptor de TNF-α (TRAF2), un activador de ASK1. Luego, TRAF2 y TRAF6 se reclutan en ASK1 para formar un complejo de masa molecular más grande. [10] Posteriormente, ASK1 forma interacciones homooligoméricas no solo a través de la CCC, sino también de la NCC, lo que conduce a la activación completa de ASK1 mediante la autofosforilación en la treonina 845. [11]
La transcripción del gen ASK1 puede ser inducida por citoquinas inflamatorias como IL-1 y TNF-α mediante la activación de la proteína NF-kb RelA. [6] Curiosamente, el TNF-α también es capaz de estabilizar la proteína ASK1 mediante desubiquitinación . [12] Por lo tanto, a diferencia de otros miembros de la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos, la regulación de la expresión de ASK1 es tanto transcripcional como postranscripcional . [6]
Interacciones
Se ha demostrado que ASK1 interactúa con:
- C-Raf , [13]
- CDC25A , [14]
- DAXX , [15]
- DUSP19 , [16]
- EIF2AK2 , [17]
- GADD45B , [18]
- HSPA1A , [19]
- MAP2K6 , [20] [21]
- MAP3K7 [22] y
- MAPK8IP3 , [23]
- PDCD6 , [24]
- PPP5C , [20]
- RB1CC1 , [25]
- TRAF2 , [25] [26]
- TRAF5 , [26] [27] y
- TRAF6 . [22] [26] [27]
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enlaces externos
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Otras lecturas
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