La química de los organofluorados describe la química de los compuestos organofluorados , compuestos orgánicos que contienen un enlace carbono-flúor . Los compuestos organofluorados encuentran diversas aplicaciones que van desde repelentes de aceite y agua hasta productos farmacéuticos , refrigerantes y reactivos en catálisis . Además de estas aplicaciones, algunos compuestos organofluorados son contaminantes debido a sus contribuciones al agotamiento del ozono , el calentamiento global , la bioacumulación y la toxicidad . El área de la química de los organofluorados a menudo requiere técnicas especiales asociadas con el manejo de agentes fluorantes.
El flúor presenta varias diferencias distintivas con respecto a todos los demás sustituyentes que se encuentran en las moléculas orgánicas. Como resultado, las propiedades físicas y químicas de los organofluorados pueden ser diferentes en comparación con otros organohalógenos .
En comparación con los cloruros y bromuros de arilo, los fluoruros de arilo forman reactivos de Grignard solo de manera renuente. [ cita requerida ] Por otro lado, los fluoruros de arilo, por ejemplo, las fluoroanilinas y los fluorofenoles , a menudo experimentan una sustitución nucleofílica de manera eficiente. [2]
Formalmente, los fluorocarbonos solo contienen carbono y flúor. A veces se los llama perfluorocarbonos. Pueden ser gases, líquidos, ceras o sólidos, dependiendo de su peso molecular. El fluorocarbono más simple es el gas tetrafluorometano (CF 4 ). Los líquidos incluyen perfluorooctano y perfluorodecalina. Mientras que los fluorocarbonos con enlaces simples son estables, los fluorocarbonos insaturados son más reactivos, especialmente aquellos con enlaces triples. Los fluorocarbonos son más estables química y térmicamente que los hidrocarburos, lo que refleja la inercia relativa del enlace CF . También son relativamente lipofóbicos . Debido a las interacciones intermoleculares reducidas de van der Waals , los compuestos basados en fluorocarbonos a veces se usan como lubricantes o son altamente volátiles. Los líquidos de fluorocarbonos tienen aplicaciones médicas como portadores de oxígeno. [ cita requerida ]
La estructura de los compuestos organofluorados puede ser distintiva. Como se muestra a continuación, los compuestos alifáticos perfluorados tienden a segregarse de los hidrocarburos. Este "efecto de lo similar disuelve a lo similar" está relacionado con la utilidad de las fases fluoradas y el uso de PFOA en el procesamiento de fluoropolímeros. A diferencia de los derivados alifáticos, los derivados perfluoroaromáticos tienden a formar fases mixtas con compuestos aromáticos no fluorados, como resultado de interacciones donador-aceptor entre los sistemas pi.
Los compuestos organofluorados poliméricos son numerosos y comercialmente significativos. Van desde especies completamente fluoradas, por ejemplo, el PTFE , hasta especies parcialmente fluoradas, por ejemplo, el fluoruro de polivinilideno ([CH 2 CF 2 ] n ) y el policlorotrifluoroetileno ([CFClCF 2 ] n ). El fluoropolímero politetrafluoroetileno (PTFE/teflón) es un sólido. [ cita requerida ]
Los hidrofluorocarbonos (HFC), compuestos orgánicos que contienen átomos de flúor e hidrógeno, son el tipo más común de compuestos organofluorados. Se utilizan habitualmente en aire acondicionado y como refrigerantes [5] en lugar de los antiguos clorofluorocarbonos como el R-12 y los hidroclorofluorocarbonos como el R-21 . No dañan la capa de ozono tanto como los compuestos que reemplazan; sin embargo, sí contribuyen al calentamiento global . Sus concentraciones atmosféricas y su contribución a las emisiones antropogénicas de gases de efecto invernadero están aumentando rápidamente, lo que provoca preocupación internacional sobre su forzamiento radiativo .
Los fluorocarbonos con pocos enlaces CF se comportan de manera similar a los hidrocarburos originales, pero su reactividad puede verse alterada significativamente. Por ejemplo, tanto el uracilo como el 5-fluorouracilo son sólidos cristalinos incoloros y de alto punto de fusión, pero este último es un potente fármaco anticancerígeno. El uso del enlace CF en productos farmacéuticos se basa en esta reactividad alterada. [6] Varios fármacos y productos agroquímicos contienen solo un centro de flúor o un grupo trifluorometilo .
A diferencia de otros gases de efecto invernadero en el Acuerdo de París , los hidrofluorocarbonos tienen otras negociaciones internacionales. [7]
En septiembre de 2016, la llamada Declaración de Nueva York instó a una reducción global en el uso de HFC. [8] El 15 de octubre de 2016, debido a la contribución de estos productos químicos al cambio climático , los negociadores de 197 naciones reunidos en la cumbre del Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente en Kigali, Ruanda, alcanzaron un acuerdo jurídicamente vinculante para eliminar gradualmente los hidrofluorocarbonos (HFC) en una enmienda al Protocolo de Montreal . [9] [10] [11]
Como se indica a lo largo de este artículo, los sustituyentes de flúor dan lugar a una reactividad que difiere considerablemente de la química orgánica clásica. El principal ejemplo es el difluorocarbeno , CF 2 , que es un singlete , mientras que el carbeno (CH 2 ) tiene un estado fundamental triplete . [12] Esta diferencia es significativa porque el difluorocarbeno es un precursor del tetrafluoroetileno .
Los compuestos perfluorados son derivados de los fluorocarbonos, ya que están estrechamente relacionados estructuralmente con ellos, pero también poseen nuevos átomos como nitrógeno , yodo o grupos iónicos, como los ácidos carboxílicos perfluorados .
Los compuestos organofluorados se preparan por numerosas vías, dependiendo del grado y la regioquímica de la fluoración buscada y de la naturaleza de los precursores. La fluoración directa de hidrocarburos con F 2 , a menudo diluida con N 2 , es útil para compuestos altamente fluorados:
Sin embargo, estas reacciones a menudo no son selectivas y requieren cuidado porque los hidrocarburos pueden "quemarse" sin control en F.
2, análoga a la combustión de hidrocarburos en O
2Por este motivo, se han desarrollado métodos de fluoración alternativos. En general, estos métodos se clasifican en dos clases.
La fluoración electrofílica se basa en fuentes de "F + ". A menudo, estos reactivos presentan enlaces NF, por ejemplo, F-TEDA-BF4 . La fluoración asimétrica, en la que solo uno de los dos productos enantioméricos posibles se genera a partir de un sustrato proquiral, se basa en reactivos de fluoración electrofílica. [13] Un ejemplo de este enfoque es la preparación de un precursor de agentes antiinflamatorios: [14]
Un método especializado pero importante de fluoración electrofílica implica la electrosíntesis . El método se utiliza principalmente para perfluorar, es decir, reemplazar todos los enlaces C–H por enlaces C–F. El hidrocarburo se disuelve o se suspende en HF líquido y la mezcla se electroliza a 5–6 V utilizando ánodos de Ni . [15] El método se demostró por primera vez con la preparación de perfluoropiridina ( C
5F
5N ) de piridina ( C
5yo
5N ). Se han descrito varias variaciones de esta técnica, incluido el uso de bifluoruro de potasio fundido o disolventes orgánicos .
La principal alternativa a la fluoración electrofílica es la fluoración nucleófila utilizando reactivos que son fuentes de "F − ", para el desplazamiento nucleofílico típicamente de cloruro y bromuro. Las reacciones de metátesis que emplean fluoruros de metales alcalinos son las más simples. [16] Para los compuestos alifáticos esto a veces se llama reacción de Finkelstein , mientras que para los compuestos aromáticos se conoce como el proceso Halex .
Los monofluoruros de alquilo se pueden obtener a partir de alcoholes y reactivo de Olah (fluoruro de piridinio) u otros agentes fluorantes.
La descomposición de tetrafluoroboratos de arildiazonio en las reacciones de Sandmeyer [17] o Schiemann explotan los fluoroboratos como fuentes de F − .
Aunque el fluoruro de hidrógeno puede parecer un nucleófilo poco probable, es la fuente más común de fluoruro en la síntesis de compuestos organofluorados. Dichas reacciones suelen estar catalizadas por fluoruros metálicos como el trifluoruro de cromo. El 1,1,1,2-tetrafluoroetano , un sustituto de los CFC, se prepara industrialmente utilizando este enfoque: [18]
Tenga en cuenta que esta transformación implica dos tipos de reacción: metátesis (reemplazo de Cl − por F − ) e hidrofluoración de un alqueno .
La desoxofluoración convierte una variedad de grupos que contienen oxígeno en fluoruros. El reactivo habitual es el tetrafluoruro de azufre :
Una alternativa más conveniente al SF 4 es el trifluoruro de dietilaminoazufre , que es un líquido mientras que el SF 4 es un gas corrosivo: [19] [20]
Además de DAST, existe una amplia variedad de reactivos similares, incluidos, entre otros, el fluoruro de 2-piridinasulfonilo (PyFluor) y el fluoruro de N -tosil-4-clorobencenosulfonimidoilo (SulfoxFluor). [21] Muchos de estos muestran propiedades mejoradas, como un mejor perfil de seguridad, mayor estabilidad termodinámica, facilidad de manejo, alta enantioselectividad y selectividad sobre las reacciones secundarias de eliminación. [22] [23]
Muchos compuestos organofluorados se generan a partir de reactivos que liberan grupos perfluoroalquilo y perfluoroarilo. El (trifluorometil)trimetilsilano, CF3Si ( CH3 ) 3 , se utiliza como fuente del grupo trifluorometilo , por ejemplo. [24] Entre los bloques de construcción fluorados disponibles se encuentran CF3X ( X = Br, I), C6F5Br y C3F7I . Estas especies forman reactivos de Grignard que luego se pueden tratar con una variedad de electrófilos . El desarrollo de tecnologías fluoradas (ver más abajo, en disolventes) está conduciendo al desarrollo de reactivos para la introducción de "colas fluoradas".
Una aplicación especial pero significativa del método de los bloques de construcción fluorados es la síntesis de tetrafluoroetileno , que se produce a gran escala industrialmente mediante la intermediación del difluorocarbeno. El proceso comienza con la deshidrocloración térmica (600-800 °C) del clorodifluorometano : [6]
El fluorodicloroacetato de sodio (CAS# 2837-90-3) se utiliza para generar clorofluorocarbeno, para ciclopropanaciones.
La utilidad de los radiofármacos que contienen flúor en la tomografía por emisión de positrones con 18 F ha motivado el desarrollo de nuevos métodos para formar enlaces C–F. Debido a la corta vida media del 18 F, estas síntesis deben ser altamente eficientes, rápidas y fáciles. [25] Un ejemplo de estos métodos es la preparación de glucosa modificada con flúor mediante el desplazamiento de un triflato por un nucleófilo marcado con flúor:
Se han encontrado organofluorados sintetizados biológicamente en microorganismos y plantas, pero no en animales. [26] El ejemplo más común es el fluoroacetato , que se produce como defensa de las plantas contra los herbívoros en al menos 40 plantas en Australia, Brasil y África. [27] Otros organofluorados sintetizados biológicamente incluyen los ácidos grasos ω-fluoro , la fluoroacetona y el 2-fluorocitrato , que se cree que se biosintetizan en vías bioquímicas a partir del intermediario fluoroacetaldehído. [26] La adenosil-fluoruro sintasa es una enzima capaz de sintetizar biológicamente el enlace carbono-flúor. [28]
La química de los organofluorados afecta a muchas áreas de la vida cotidiana y la tecnología. El enlace CF se encuentra en productos farmacéuticos , agroquímicos , fluoropolímeros , refrigerantes , surfactantes , anestésicos , repelentes de aceite , catálisis y repelentes de agua , entre otros.
El enlace carbono-flúor se encuentra comúnmente en productos farmacéuticos y agroquímicos. Se estima que 1/5 de los productos farmacéuticos contienen flúor, incluidos varios de los principales medicamentos. [29] [30] Los ejemplos incluyen 5-fluorouracilo , flunitrazepam (Rohypnol), fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), ciprofloxacino (Cipro), mefloquina y fluconazol . Introducir el enlace carbono-flúor a los compuestos orgánicos es el principal desafío para los químicos medicinales que utilizan la química organofluorada, ya que el enlace carbono-flúor aumenta la probabilidad de tener un fármaco exitoso en aproximadamente un factor de diez. [30] Más de la mitad de los productos químicos agrícolas contienen enlaces CF. Un ejemplo común es la trifluralina . [31] La eficacia de los compuestos organofluorados se atribuye a su estabilidad metabólica, es decir, no se degradan rápidamente, por lo que permanecen activos. Además, el flúor actúa como un bioisóstero del átomo de hidrógeno .
Los fluorocarbonos también se utilizan como propulsores para inhaladores de dosis medida que se utilizan para administrar algunos medicamentos contra el asma. La generación actual de propulsores consiste en hidrofluoroalcanos (HFA), que han reemplazado a los inhaladores basados en propulsores CFC . Los inhaladores con CFC fueron prohibidos a partir de 2008 [update]como parte del Protocolo de Montreal [32] debido a preocupaciones ambientales con la capa de ozono. Los inhaladores con propulsores HFA como FloVent y ProAir ( Salbutamol ) no tenían versiones genéricas disponibles a partir de octubre de 2014.
Los fluorosurfactantes, que tienen una "cola" polifluorada y una "cabeza" hidrófila , sirven como surfactantes porque se concentran en la interfaz líquido-aire debido a su lipofobicidad . Los fluorosurfactantes tienen energías superficiales bajas y una tensión superficial drásticamente menor. Los fluorosurfactantes ácido perfluorooctanosulfónico (PFOS) y ácido perfluorooctanoico (PFOA) son dos de los más estudiados debido a su ubicuidad, toxicidad propuesta y largos tiempos de residencia en humanos y vida silvestre.
La trifenilfosfina se ha modificado mediante la incorporación de sustituyentes perfluoroalquilo que le confieren solubilidad en perfluorohexano y dióxido de carbono supercrítico . Como ejemplo específico, [(C 8 F 17 C 3 H 6 -4-C 6 H 4 ) 3 P. [33]
Los compuestos fluorados suelen mostrar propiedades de solubilidad distintas. El diclorodifluorometano y el clorodifluorometano fueron en su momento refrigerantes ampliamente utilizados. Los CFC tienen un gran potencial de agotamiento del ozono debido a la ruptura homolítica de los enlaces carbono-cloro; su uso está prohibido en gran medida por el Protocolo de Montreal . Los hidrofluorocarbonos (HFC), como el tetrafluoroetano , sirven como sustitutos de los CFC porque no catalizan el agotamiento del ozono.
El oxígeno presenta una alta solubilidad en compuestos perfluorocarbonados, lo que se refleja en su lipofilia. Se ha demostrado que la perfluorodecalina es un sustituto de la sangre que transporta oxígeno a los pulmones. Los éteres sustituidos con flúor son anestésicos volátiles , incluidos los productos comerciales metoxiflurano , enflurano , isoflurano , sevoflurano y desflurano . Los anestésicos fluorocarbonados reducen el riesgo de inflamabilidad con éter dietílico y ciclopropano . Los alcanos perfluorados se utilizan como sustitutos de la sangre .
El disolvente 1,1,1,2-tetrafluoroetano se ha utilizado para la extracción de productos naturales como el taxol , el aceite de onagra y la vainillina . El 2,2,2-trifluoroetanol es un disolvente polar resistente a la oxidación. [34]
El desarrollo de la química de los organofluorados ha aportado muchos reactivos de valor más allá de la química de los organofluorados. El ácido tríflico ( CF3SO3H ) y el ácido trifluoroacético ( CF3CO2H ) son útiles en toda la síntesis orgánica . Su fuerte acidez se atribuye a la electronegatividad del grupo trifluorometilo que estabiliza la carga negativa. El grupo triflato (la base conjugada del ácido tríflico) es un buen grupo saliente en las reacciones de sustitución.
Los sustituyentes de fluorocarbono pueden mejorar la acidez de Lewis de los centros metálicos. Un ejemplo destacado es " Eufod ", un complejo de coordinación de europio (III) que contiene un ligando acetilacetonato modificado con perfluoroheptilo . Esta y otras especies relacionadas son útiles en la síntesis orgánica y como "reactivos de desplazamiento" en la espectroscopia de RMN .
Los sustituyentes altamente fluorados, por ejemplo, el perfluorohexilo (C 6 F 13 ) confieren propiedades de solubilidad distintivas a las moléculas, lo que facilita la purificación de productos en la síntesis orgánica . [35] [36] Esta área, descrita como " química fluorosa ", explota el concepto de lo similar se disuelve en lo similar en el sentido de que los compuestos ricos en flúor se disuelven preferentemente en disolventes ricos en flúor. Debido a la relativa inercia del enlace CF, dichas fases fluoradas son compatibles con reactivos agresivos. Este tema ha generado técnicas de "etiquetado fluorado y protección fluorada ". Un ejemplo de la tecnología fluorada es el uso de hidruros de estaño sustituidos con fluoroalquilo para reducciones, y los productos se separan fácilmente del reactivo de estaño gastado mediante extracción con disolventes fluorados. [37]
Los líquidos iónicos fluorados hidrófobos , como las sales orgánicas de bistriflimida o hexafluorofosfato , pueden formar fases que son insolubles tanto en agua como en disolventes orgánicos, produciendo líquidos multifásicos .
Los compuestos que contienen flúor suelen estar presentes en aniones no coordinantes o débilmente coordinantes . Tanto el tetrakis(pentafluorofenil)borato, B(C 6 F 5 ) 4 − , como el tetrakis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato relacionado , son útiles en la catálisis de Ziegler-Natta y en las metodologías de polimerización de alquenos relacionadas. Los sustituyentes fluorados vuelven a los aniones débilmente básicos y mejoran la solubilidad en disolventes débilmente básicos, que son compatibles con los ácidos de Lewis fuertes.
Los compuestos organofluorados tienen muchas aplicaciones específicas en la ciencia de los materiales . Con un bajo coeficiente de fricción , los fluoropolímeros fluidos se utilizan como lubricantes especiales. Las grasas a base de fluorocarbonos se utilizan en aplicaciones exigentes. Los productos representativos incluyen Fomblin y Krytox , fabricados por Solvay Solexis y DuPont , respectivamente. Algunos lubricantes para armas de fuego, como "Tetra Gun", contienen fluorocarbonos. Aprovechando su no inflamabilidad, los fluorocarbonos se utilizan en la espuma contra incendios. Los compuestos organofluorados son componentes de las pantallas de cristal líquido . El análogo polimérico del ácido tríflico, el nafion , es un ácido sólido que se utiliza como membrana en la mayoría de las celdas de combustible de baja temperatura . El monómero bifuncional 4,4'-difluorobenzofenona es un precursor de los polímeros de la clase PEEK .
A diferencia de los muchos compuestos orgánicos naturales que contienen haluros más pesados , cloruro, bromuro y yoduro, solo se conocen unos pocos enlaces carbono-flúor sintetizados biológicamente. [38] La especie organofluorada natural más común es el fluoroacetato , una toxina que se encuentra en unas pocas especies de plantas. Otras incluyen ácido fluorooleico, fluoroacetona , nucleocidina (4'-fluoro-5'-O-sulfamoiladenosina), fluorotreonina y 2-fluorocitrato . Varias de estas especies probablemente se biosintetizan a partir de fluoroacetaldehído . La enzima fluorinasa catalizó la síntesis de 5'-desoxi-5'-fluoroadenosina (ver esquema a la derecha).
La química de los organofluorados comenzó en el siglo XIX con el desarrollo de la química orgánica. [18] [39] El primer compuesto organofluorado se descubrió en 1835, cuando Dumas y Péligot destilaron sulfato de dimetilo con fluoruro de potasio y obtuvieron fluorometano . [39] [40] En 1862, Alexander Borodin fue pionero en un método ahora común de intercambio de halógenos: actuó sobre cloruro de benzoilo con bifluoruro de potasio y sintetizó por primera vez el fluoruro de benzoilo. [39] [41] Además de las sales, los compuestos organofluorados a menudo se preparaban utilizando HF como fuente de F − porque el flúor elemental, como descubrieron su descubridor Henri Moissan y sus seguidores, era propenso a explosiones cuando se mezclaba con compuestos orgánicos. [39] Frédéric Swarts también introdujo el fluoruro de antimonio en esta función en 1898. [39] [42]
La no inflamabilidad y no toxicidad de los clorofluorocarbonos CCl3F y CCl2F2 atrajo la atención industrial en la década de 1920. General Motors se decidió por estos CFC como refrigerantes y encargó a DuPont que los produjera mediante el método de Swarts. [ 39] En 1931, Bancroft y Wherty lograron resolver el problema de explosión del flúor diluyéndolo con nitrógeno inerte. [39]
El 6 de abril de 1938, Roy J. Plunkett, un joven químico investigador que trabajaba en el Laboratorio Jackson de DuPont en Deepwater, Nueva Jersey , descubrió accidentalmente el politetrafluoroetileno (PTFE). [43] [44] [45] Los principales desarrollos posteriores, especialmente en los EE. UU., se beneficiaron de la experiencia adquirida en la producción de hexafluoruro de uranio. [6] A partir de fines de la década de 1940, se introdujeron una serie de metodologías de fluoración electrofílica, comenzando con CoF 3 . Se anunció la fluoración electroquímica (" electrofluoración "), que Joseph H. Simons había desarrollado en la década de 1930 para generar materiales perfluorados altamente estables compatibles con el hexafluoruro de uranio . [15] Estas nuevas metodologías permitieron la síntesis de enlaces CF sin usar flúor elemental y sin depender de métodos metatéticos. [ cita requerida ]
En 1957 se describió la actividad anticancerígena del 5-fluorouracilo. Este informe proporcionó uno de los primeros ejemplos de diseño racional de fármacos. [46] Este descubrimiento provocó un aumento del interés en los productos farmacéuticos y agroquímicos fluorados. El descubrimiento de los compuestos de gases nobles , por ejemplo, XeF 4 , proporcionó una serie de nuevos reactivos a partir de principios de la década de 1960. En la década de 1970, la fluorodesoxiglucosa se estableció como un reactivo útil en la tomografía por emisión de positrones 18 F. En un trabajo ganador del Premio Nobel, se demostró que los CFC contribuyen al agotamiento del ozono atmosférico. Este descubrimiento alertó al mundo sobre las consecuencias negativas de los compuestos organofluorados y motivó el desarrollo de nuevas rutas para compuestos organofluorados. En 2002, se informó sobre la primera enzima formadora de enlaces CF, la fluorinasa . [47]
Sólo unos pocos compuestos organofluorados son extremadamente bioactivos y altamente tóxicos, como el fluoroacetato y el perfluoroisobuteno . [ cita requerida ]
Algunos compuestos organofluorados plantean riesgos y peligros importantes para la salud y el medio ambiente. Los CFC y los HCFC ( hidroclorofluorocarbonos ) agotan la capa de ozono y son potentes gases de efecto invernadero . Los HFC son potentes gases de efecto invernadero y se enfrentan a demandas de una regulación internacional más estricta y de calendarios de eliminación gradual como medida de acción rápida para reducir las emisiones de gases de efecto invernadero, al igual que los perfluorocarbonos (PFC) y el hexafluoruro de azufre (SF6 ) . [ cita requerida ]
Debido al efecto de este compuesto sobre el clima, las principales economías del G-20 acordaron en 2013 apoyar iniciativas para eliminar gradualmente el uso de los HCFC. Afirmaron el papel del Protocolo de Montreal y de la Convención Marco de las Naciones Unidas sobre el Cambio Climático en la contabilización y reducción global de los HCFC. Al mismo tiempo, Estados Unidos y China anunciaron un acuerdo bilateral con un efecto similar. [48]
Debido a la fuerza del enlace carbono-flúor, muchos fluorocarbonos sintéticos y compuestos basados en fluorocarbonos son persistentes en el medio ambiente. Los fluorosurfactantes, como el PFOS y el PFOA , son contaminantes globales persistentes. Se ha informado de la presencia de CFC y tetrafluorometano basados en fluorocarbonos en rocas ígneas y metamórficas . [26] El PFOS es un contaminante orgánico persistente y puede estar dañando la salud de la vida silvestre; el Panel Científico C8 está investigando los posibles efectos del PFOA en la salud de los seres humanos.
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