En biología molecular, la familia de proteínas de unión a guanilato es una familia de GTPasas inducidas por interferón (IFN)-gamma . Las GTPasas inducidas por IFN-gamma ( GTPasa inducible por interferón ) son clave para la inmunidad protectora contra patógenos microbianos y virales . Estas GTPasas se clasifican en tres grupos: las pequeñas GTPasas relacionadas con la inmunidad de 47 kD ( IRG ), las proteínas Mx ( MX1 , MX2 ) y las grandes GTPasas de 65 a 67 kD. Las proteínas de unión a guanilato (GBP) pertenecen a la última clase. [1]
Los genes GBP han sido reconocidos universalmente en los genomas de mamíferos, así como en la mayoría de los otros genomas de vertebrados. [2] Un solo grupo de siete genes GBP humanos (GBP1-GBP7) se encuentra en el cromosoma 1q22.2. A diferencia de los humanos, en modelos de enfermedades genéticamente controlables como ratones y peces cebra, [3] los miembros de la familia de genes GBP están organizados en más de un grupo, en este caso, 11 genes (Gbp2b-Gbp110 y 4 genes (Gbp1-Gbp4), respectivamente. Los exámenes de secuencias relacionadas con GBP han demostrado que gbp3 y gbp4 de pez cebra contienen una función adicional para encontrar (FIIND) y dominios de reclutamiento de caspasa ( CARD ) que se asemejan a los que se encuentran dentro de las proteínas relacionadas con el inflamasoma: proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD ( PYCARD ) y dominio de pirina de la familia NLR que contiene 1 ( NLRP1 ). [3] [4]
Estructuralmente, las GBP constan de dos dominios: un dominio globular N-terminal que alberga la función GTPasa y un dominio helicoidal C-terminal extendido. [3] [5] Además, algunos miembros de la familia GBP albergan motivos (por ejemplo, motivos CaaX) o dominios adicionales que se cree que operan en interacciones proteína-proteína o proteína-membrana. [6] [7]
Algunas GBP han mostrado la capacidad de unirse no solo al trifosfato de guanosina (GTP) para producir difosfato de guanosina (GDP), sino también al GDP para producir monofosfato de guanosina (GMP) con afinidad equimolar y altas tasas intrínsecas de hidrolización. La relevancia fisiológica de la actividad GDPasa de la GBP podría brindar información importante para dilucidar el perfil defensivo específico de la GBP frente a otras GTPasas inducidas por INF (por ejemplo, IRG ). [7] La evidencia ha sugerido que las GBP son actores importantes en una variedad de condiciones patológicas que van desde enfermedades inflamatorias infecciosas y metabólicas hasta cáncer , [3] [8] En el contexto de la protección celular contra bacterias, los primeros esfuerzos que realizaron ensayos de pérdida de función revelaron una resistencia reducida del huésped a varios patógenos cuando carecían de GBP. [9] Estudios más recientes han indicado que las GBP parecen ser un agente que altera la integridad estructural de las bacterias, estimula la señalización del inflamasoma , forma complejos en vesículas que contienen patógenos en las células infectadas y fomenta la autofagia y los mecanismos oxidativos que ayudan a la eliminación de patógenos . [10] [11]
La GBP1 humana se secreta de las células sin necesidad de un péptido líder y se ha demostrado que exhibe actividad antiviral contra el virus de la estomatitis vesicular y el virus de la encefalomiocarditis , además de poder regular la inhibición de la proliferación e invasión de células endoteliales en respuesta a IFN-gamma. [12]
GBP1 , la GBP más estudiada, ha sido estudiada por sus propiedades antimicrobianas. Puede polimerizar y dirigirse eficazmente a la pared celular de lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas . En dicho tipo de bacterias, el recubrimiento de polímero GBP1 altera la membrana de lipopolisacáridos, lo que permite el acceso a otras partes de la membrana por otros agentes antimicrobianos innatos dentro de la célula para causar la muerte celular de patógenos. [13] Además de detectar patógenos y causar la lisis celular bacteriana, GBP1 también puede causar la muerte celular programada por el huésped. [14]
La familia de proteínas GBP está altamente conservada entre muchos filos diferentes. [15] Se cree que son una familia de genes compartidos que se utilizan para combatir principalmente infecciones virales, parasitarias y bacterianas. [13] [15] En ese sentido, se observa que la expresión de GBP aumenta en los humanos una vez que el cuerpo detecta muchos tipos diferentes de enfermedades que van desde las infecciones enumeradas anteriormente hasta el cáncer. [15] Debido a la similitud entre las GBP murinas y humanas, se han utilizado estudios de inactivación de ratones para investigar los diferentes roles que tienen las GBP en la lucha contra otras enfermedades. [15] Estos estudios han confirmado que la inactivación de diferentes GBP tiene diferentes efectos en la lucha contra diferentes infecciones. [15]