La proteína transportadora de retinol 4 , también conocida como RBP4 , es una proteína transportadora [5] de retinol (alcohol de vitamina A). La RBP4 tiene un peso molecular de aproximadamente 21 kDa y está codificada por el gen RBP4 en humanos. [6] [7] Se sintetiza principalmente, aunque no exclusivamente, en el hígado y circula en el torrente sanguíneo como una hepatocina unida al retinol en un complejo con transtiretina . La RBP4 ha sido un objetivo farmacológico para la investigación oftalmológica debido a su papel en la visión. [8] La RBP4 también puede estar involucrada en enfermedades metabólicas como lo sugieren estudios recientes.
Función
Esta proteína pertenece a la familia de las lipocalinas y es el transportador específico del retinol (vitamina A) en la sangre. Transporta el retinol desde los depósitos hepáticos a los tejidos periféricos. En el plasma, el complejo RBP-retinol interactúa con la transtiretina , lo que evita su pérdida por filtración a través de los glomérulos renales . Una deficiencia de vitamina A bloquea la secreción de la proteína de unión postraduccionalmente y da como resultado una entrega y suministro defectuosos a las células epidérmicas. [7]
Estructura
Dos moléculas de RBP4 (en amarillo y rojo) unidas a retinol (en naranja) en complejo con cuatro moléculas de TTR (en violeta y azul)
RBP4 es una cadena polipeptídica única con un bolsillo hidrofóbico donde se une el retinol. El complejo RBP4-retinol se une a la transtiretina en la circulación para evitar la filtración renal de RBP4. [9]
En el suero, TTR y RBP4 se unen en una estequiometría de 1 a 1 (dos moléculas de TTR se combinan con dos moléculas de RBP4 para formar un complejo con un peso molecular total de aproximadamente 80.000 daltons ). [10]
Importancia clínica
La proteína 4 transportadora de retinol ha sido un objetivo farmacológico para enfermedades oculares, ya que la RBP4 es el único transportador de retinol, que es un nutriente esencial para el ciclo visual. Los estudios en animales que utilizan antagonistas de RBP4 mostraron que la reducción de RBP4 puede conducir a una reducción en la acumulación de lipofuscina que conduce a la pérdida de la visión en enfermedades oculares como la enfermedad de Stargardt y la degeneración macular . [8] [11] Un estudio en animales utilizando ratones knock out ABCA4 demostró que la reducción en el nivel sérico de RBP4 podría inhibir la lipofuscina sin inhibir el ciclo visual. [ref] Se realizó un estudio clínico en degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) utilizando fenretinida . El estudio mostró tendencias en la reducción de la tasa de crecimiento de la lesión en la DMRE y la tasa de conversión de la DMRE en etapa temprana (DMRE seca) a la DMRE en etapa tardía (DMRE húmeda) sin efectos secundarios graves.
Recientemente se ha descrito a RBP4 como una adipocina que contribuye a la resistencia a la insulina y la diabetes en el modelo de ratón AG4KO. [12] Además del hígado, RBP4 también es secretada por los adipocitos del tejido graso en una porción más pequeña y actúa como una señal para las células circundantes, cuando hay una disminución en la concentración de glucosa plasmática. [13] Se sospecha que un nivel elevado de RBP4 atrae a los macrófagos al tejido graso, causa inflamación local y conduce a la resistencia a la insulina. [14] [15]
Las mutaciones del gen RBP4 se han vinculado recientemente a una forma de enfermedad autosómica dominante de microftalmia, anoftalmia y coloboma (MAC). [16] Una característica única de esta enfermedad es el efecto de herencia materna, cuando un feto hereda una copia mutada del gen RBP4 de su madre, pero no de su padre. La base fisiológica radica en el embarazo, por lo que el producto del gen mutado, la proteína de unión al retinol (RBP), tiene efectos negativos en la transferencia de vitamina A desde los sitios de almacenamiento del hígado materno a la placenta, y luego nuevamente en el lado de la circulación fetal cuando la vitamina A se entrega desde la placenta a los tejidos fetales en desarrollo, más notablemente el ojo en desarrollo. Este efecto de "doble golpe" no existe cuando el gen RBP4 mutante se hereda del padre. El mecanismo anterior es independiente de los tipos de efectos de herencia materna conocidos previamente, como la impronta genómica, la herencia mitocondrial o la transferencia de ARNm del ovocito materno. Los autores del estudio mencionado citan el potencial de la suplementación con vitamina A en mujeres embarazadas que son portadoras de una mutación RBP4 con éster de retinilo que utiliza una vía independiente de RBP para transportar retinoides desde los intestinos maternos directamente a la placenta y, en última instancia, son absorbidos por el feto. La clave sería la suplementación durante los primeros meses de vida, cuando el ojo comienza a desarrollarse, ya que la suplementación más tarde en el embarazo sería demasiado tarde para evitar cualquier posible enfermedad MAC.
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Lectura adicional
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