Las proteínas transportadoras de ácidos grasos ( FABP ) son una familia de proteínas transportadoras de ácidos grasos y otras sustancias lipofílicas como los eicosanoides y los retinoides . [1] [2] Se cree que estas proteínas facilitan la transferencia de ácidos grasos entre membranas extracelulares e intracelulares . [3] También se cree que algunos miembros de la familia transportan moléculas lipofílicas desde la membrana celular externa a ciertos receptores intracelulares como PPAR . [4] Las FABP son transportadores intracelulares que " solubilizan " el endocannabinoide anandamida (AEA), transportando AEA para su descomposición por FAAH , y los compuestos que se unen a las FABP bloquean la descomposición de AEA, aumentando su nivel. También se ha descubierto que los cannabinoides ( THC y CBD ) se unen a las FABP humanas (1, 3, 5 y 7) que funcionan como transportadores intracelulares , ya que el THC y el CBD inhiben la captación celular y el catabolismo de la AEA al dirigirse a las FABP. [5] La competencia por las FABP puede explicar en parte o en su totalidad los mayores niveles circulantes de endocannabinoides informados después del consumo de cannabinoides. [6] Se ha demostrado que los niveles de proteína transportadora de ácidos grasos disminuyen con el envejecimiento en el cerebro del ratón , lo que posiblemente contribuya a la disminución asociada con la edad en la actividad sináptica . [7]
Las proteínas transportadoras de ácidos grasos (FABP) representan una familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo lipídico celular. Estas proteínas actúan como transportadores intracelulares, facilitando el transporte y la utilización de ácidos grasos dentro de las células. Con su diversa distribución específica de tejidos y su participación en varios procesos celulares, las FABP contribuyen significativamente a la homeostasis energética, el metabolismo lipídico e incluso la señalización celular. Las proteínas transportadoras de ácidos grasos (FABP) son miembros de la familia de proteínas transportadoras de lípidos intracelulares (iLBP) y están involucradas en la unión reversible de ligandos hidrofóbicos intracelulares y su tráfico a través de los compartimentos celulares, incluidos los peroxisomas, las mitocondrias, el retículo endoplasmático y el núcleo. [2] Esta exploración integral tiene como objetivo profundizar en la estructura, función, tipos e implicaciones de las FABP en la salud y la enfermedad.
Las FABP son proteínas citosólicas pequeñas y estructuralmente conservadas que consisten en un bolsillo de unión interior lleno de agua rodeado de diez láminas beta antiparalelas, que forman un barril beta. En la superficie superior, dos hélices alfa cubren el bolsillo y se cree que regulan la unión. Las FABP tienen una amplia especificidad, incluida la capacidad de unirse a ácidos grasos de cadena larga (C16-C20), eicosanoides, sales biliares y proliferadores de peroxisomas. Las FABP demuestran una fuerte conservación evolutiva y están presentes en un espectro de especies que incluyen Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, ratones y humanos. El genoma humano consta de nueve genes FABP codificadores de proteínas supuestamente funcionales. El miembro de la familia identificado más recientemente, FABP12, ha sido menos estudiado. [2]
Dictada por la estructura característica, la función principal de las FABP es unir ácidos grasos, así como la ingesta, transporte y consumo, a pesar de su diferente selectividad, afinidad y mecanismo de unión. [8] Mejoran la solubilidad de los ácidos grasos hidrófobos, permitiendo su transporte eficiente dentro del citoplasma acuoso. Las FABP también participan en la captación de ácidos grasos del entorno extracelular y su posterior entrega a compartimentos celulares específicos, como el núcleo, las mitocondrias o el retículo endoplasmático. La investigación emergente en la última década ha sugerido que las FABP tienen funciones específicas de tejido que reflejan aspectos específicos de tejido del metabolismo de lípidos y ácidos grasos. Las funciones propuestas para las FABP incluyen la asimilación de lípidos dietéticos en el intestino, la orientación de los lípidos del hígado a vías catabólicas y anabólicas, la regulación del almacenamiento de lípidos y la expresión génica mediada por lípidos en el tejido adiposo y los macrófagos, la orientación de los ácidos grasos a las vías de β-oxidación en el músculo y el mantenimiento de las membranas de fosfolípidos en los tejidos neuronales. [8]
Las FABP facilitan el transporte de ácidos grasos al formar un complejo con ellos. Este complejo protege a los ácidos grasos hidrófobos del ambiente acuoso circundante, lo que permite su tránsito a través del citoplasma. Diferentes tipos de FABP exhiben una expresión específica de tejido, lo que garantiza el transporte eficiente de los ácidos grasos a los lugares donde más se necesitan para varios procesos celulares. Los estudios han informado que el tráfico intracelular de ácidos grasos es un proceso complejo y dinámico que influye directa o indirectamente en múltiples funciones de la célula y, especialmente, regula procesos bioquímicos importantes en las células normales [9] , incluida la modulación de la expresión génica, el desarrollo celular, el metabolismo y la respuesta inflamatoria a través de redes enzimáticas y transcripcionales [10] .
Además de su papel en el transporte de ácidos grasos, las FABP también participan en las vías de señalización celular. Al transportar ácidos grasos al núcleo, las FABP pueden modular la actividad de los receptores nucleares involucrados en la regulación transcripcional. Esta interacción puede influir en la expresión genética, contribuyendo a la regulación general de los procesos celulares, incluidos los relacionados con el metabolismo de los lípidos.
Las FABP son fundamentales para el metabolismo de los lípidos y participan en diversos procesos que contribuyen a la homeostasis energética, como la captación, el almacenamiento y la oxidación de los ácidos grasos. En los adipocitos, la A-FABP participa en el almacenamiento de los ácidos grasos como triglicéridos, mientras que en el hígado, la L-FABP contribuye a la regulación del metabolismo de los lípidos y la homeostasis del colesterol. Los síndromes metabólicos, como la obesidad, el ácido úrico elevado, la hiperlipidemia, la hipertensión, la diabetes tipo II y la aterosclerosis, han recibido una atención cada vez mayor debido a los grandes cambios que se han producido en los hábitos alimentarios y el estilo de vida en general. Cada vez hay más pruebas de que el nivel de FABP5 puede estar estrechamente asociado a la patogenia de las enfermedades metabólicas crónicas a través de su expresión en los adipocitos y los macrófagos. [11]
Se han identificado varios tipos distintos de FABP, cada uno de los cuales presenta una distribución específica en cada tejido. Algunos ejemplos destacados son:
Cada tipo de FABP tiene un papel específico en el metabolismo y la utilización de los ácidos grasos dentro de su respectivo tejido, lo que resalta la diversidad funcional de esta familia de proteínas.
La desregulación de las FABP se ha relacionado con diversos trastornos metabólicos, lo que ha permitido conocer posibles dianas terapéuticas. En la obesidad, por ejemplo, suele haber una expresión alterada de las FABP en el tejido adiposo, lo que contribuye a un metabolismo lipídico anormal. Recientemente se ha sugerido que la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo es una característica de las respuestas inflamatorias del tejido adiposo desencadenadas por la obesidad y, por lo tanto, puede contribuir a las consecuencias metabólicas, como la resistencia a la insulina. [12] En la diabetes, las FABP pueden influir en la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Además, en las enfermedades cardiovasculares, la desregulación de las FABP en el corazón y los vasos sanguíneos puede afectar la utilización de ácidos grasos y contribuir a las condiciones patológicas.
La comprensión de las funciones específicas de las FABP en los estados patológicos es un área activa de investigación, con posibles implicaciones para el desarrollo de terapias dirigidas. La modulación de la actividad o expresión de las FABP podría ofrecer nuevas vías de intervención en afecciones asociadas con un metabolismo lipídico aberrante. Por lo tanto, la creación de agentes farmacológicos para modificar la función de las FABP puede proporcionar un control específico de los tejidos o de los tipos de células de las vías de señalización lipídica, las respuestas inflamatorias y la regulación metabólica, ofreciendo así una nueva clase de agentes terapéuticos con múltiples indicaciones. [13]
Las proteínas transportadoras de ácidos grasos (FABP) han demostrado ser muy prometedoras en diversas aplicaciones médicas debido a su papel en el metabolismo lipídico celular y su participación en varios procesos fisiológicos. Las principales aplicaciones médicas de las FABP incluyen:
Enfermedades cardiovasculares : Los niveles elevados de FABP, en particular de FABP de tipo cardíaco (H-FABP), en el plasma sanguíneo se han asociado con el infarto agudo de miocardio. La medición de FABP puede ayudar en el diagnóstico temprano y el pronóstico de eventos cardiovasculares. Enfermedades hepáticas : La FABP de tipo hepático (L-FABP) se ha estudiado como un posible biomarcador para enfermedades hepáticas como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la cirrosis hepática. El monitoreo de los niveles de L-FABP puede proporcionar información sobre la función y la patología hepáticas.
Obesidad y diabetes : las FABP, especialmente la FABP del adipocito (A-FABP), están relacionadas con la obesidad y la resistencia a la insulina. El control de los niveles de FABP puede proporcionar información sobre el estado metabólico de las personas, y la focalización de las FABP puede ofrecer estrategias terapéuticas para controlar las complicaciones relacionadas con la obesidad. Diabetes tipo 2 : las FABP están implicadas en la resistencia a la insulina. El estudio de su expresión y función puede contribuir a una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la diabetes tipo 2, lo que podría conducir al desarrollo de terapias dirigidas.
Objetivo de la intervención farmacológica : las FABP se consideran objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. La modulación de la actividad de las FABP podría ser una estrategia para regular el metabolismo de los lípidos y abordar afecciones como la aterosclerosis, el síndrome metabólico y otros trastornos asociados con el manejo anormal de los ácidos grasos. Terapias antiinflamatorias : las FABP están involucradas en las respuestas inflamatorias y dirigirse a ellas podría ser un enfoque terapéutico para las afecciones inflamatorias. Por ejemplo, la inhibición de las FABP podría atenuar la inflamación asociada con ciertas enfermedades.
Enfermedad de Alzheimer : las FABP, en particular la FABP7, se han visto implicadas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Comprender su papel en el metabolismo lipídico cerebral puede proporcionar información sobre los mecanismos de la enfermedad y los posibles objetivos terapéuticos. Neuroprotección : algunos estudios sugieren que las FABP, especialmente la FABP de tipo cerebral (B-FABP), pueden desempeñar un papel neuroprotector. La modulación de su expresión o actividad podría explorarse como una estrategia de neuroprotección en enfermedades como el accidente cerebrovascular.
Marcadores de pronóstico : se ha observado una expresión alterada de ciertas FABP en varios tipos de cáncer. Pueden servir como marcadores de pronóstico y comprender su papel en el metabolismo de las células cancerosas podría abrir caminos para terapias dirigidas. Administración de fármacos : se han estudiado las FABP por su potencial en la administración dirigida de fármacos a las células cancerosas. La conjugación de agentes terapéuticos con moléculas que se unen a las FABP puede mejorar la administración de fármacos a las células cancerosas que expresan estas proteínas.
Biomarcadores de la EII : las FABP, incluida la FABP intestinal (I-FABP), se han investigado como posibles biomarcadores de enfermedades inflamatorias intestinales. Los niveles elevados en suero pueden indicar daño en la mucosa intestinal.
Regeneración y reparación: las FABP, como la FABP epidérmica (E-FABP), se expresan en las células cutáneas y pueden desempeñar un papel en la regeneración cutánea y la cicatrización de heridas. Comprender sus funciones podría contribuir a la formulación de estrategias para mejorar la reparación de los tejidos.
Los miembros de esta familia incluyen: