stringtranslate.com

Prolil endopeptidasa

La prolil endopeptidasa (PE) también conocida como prolil oligopeptidasa o enzima de escisión post-prolina es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PREP . [4] [5]

Función

La prolil endopeptidasa es una enzima citosólica grande que pertenece a una clase distinta de serina peptidasas. Se describió por primera vez en el citosol del cerebro de conejo como una oligopeptidasa , que degrada el nonapéptido bradicinina en el enlace Pro-Phe. [6] La enzima participa en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos como la hormona estimulante de los melanocitos alfa , la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), la hormona liberadora de tirotropina , la angiotensina , la neurotensina , la oxitocina y la sustancia P. y vasopresina . PREP escinde enlaces peptídicos en el lado C-terminal de los residuos de prolina . Su actividad se limita a la acción sobre oligopéptidos de menos de 10 kD y tiene un requisito absoluto para la transconfiguración del enlace peptídico que precede a la prolina.

Las prolil endopeptidasas participan en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos . [5]

Estructura

La prolil endopeptidasa es una prolil endopeptidasa citosólica que escinde enlaces peptídicos en el lado C-terminal de los residuos de prolilo dentro de péptidos que tienen hasta aproximadamente 30 aminoácidos de longitud. Sólo los residuos proteicos cortos pueden ingresar al sitio activo de la prolil endopeptidasa debido a la distinta región beta-hélice que actúa como un mecanismo de filtro de activación. [7] [8]

También se descubrió que la prolil endopeptidasa participa en el metabolismo de VHL-PROTAC en estudios in vitro . [9]

Significación clínica

La actividad alterada de PREP puede estar asociada con trastornos del espectro autista y diversas enfermedades psicológicas como la esquizofrenia , la manía y la depresión clínica . [10]

Sin embargo, existe información contradictoria sobre el papel exacto que desempeña la prolil endopeptidasa en la fisiopatología de la depresión; estudios anteriores documentan una actividad disminuida de la enzima en pacientes deprimidos, pero estudios más recientes demuestran que la inhibición de la misma enzima en realidad produce un alivio. de síntomas depresivos. [11] [12]

Algunos tipos de prolil endopeptidasa se han utilizado en estudios para disminuir la propensión de los productos de trigo que contienen gluten a agravar la enfermedad celíaca . [13] Sin embargo, las enzimas administradas por vía oral están potencialmente sujetas a inactivación en el tracto gastrointestinal. [14]

Inhibidores

Se conocen varios inhibidores de la prolil endopeptidasa [15] [16] y se han sugerido como posibles fármacos nootrópicos y antidepresivos . [17] [18] Los compuestos notables incluyen:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000085377 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ Vanhoof G, Goossens F, Hendriks L, De Meester I, Hendriks D, Vriend G, Van Broeckhoven C, Scharpe S (diciembre de 1994). "Clonación y análisis de secuencia del gen que codifica la prolil endopeptidasa de linfocitos humanos". Gen.​ 149 (2): 363–6. doi :10.1016/0378-1119(94)90177-5. PMID  7959018.
  5. ^ ab "Entrez Gene: PREP prolil endopeptidasa".
  6. ^ Oliveira EB, Martins AR, Camargo AC (mayo de 1976). "Aislamiento de endopeptidasas cerebrales: influencia del tamaño y secuencia de sustratos estructuralmente relacionados con la bradicinina". Bioquímica . 15 (9): 1967–74. doi :10.1021/bi00654a026. PMID  5120.
  7. ^ Fülöp V, Böcskei Z, Polgár L (julio de 1998). "Prolil oligopeptidasa: un dominio beta-hélice inusual regula la proteólisis". Celúla . 94 (2): 161–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81416-6 . PMID  9695945. S2CID  17074611.
  8. ^ Fülöp V, Szeltner Z, Polgár L (septiembre de 2000). "La catálisis de serina oligopeptidasas está controlada por un mecanismo de filtro de activación". Representante EMBO . 1 (3): 277–81. doi : 10.1093/embo-reports/kvd048. PMC 1083722 . PMID  11256612. 
  9. ^ Castellani B, Eleuteri M, Di Bona S, Cruciani G, Desantis J, Goracci L (septiembre de 2023). "PROteólisis modificada por VHL dirigida a quimeras (PROTAC) como estrategia para evadir la degradación metabólica en aplicaciones in vitro". Revista de Química Medicinal . 66 (18): 13148–71. doi :10.1021/acs.jmedchem.3c01144. PMID  37699425. S2CID  261704865.
  10. ^ Momeni N, Nordström BM, Horstmann V, Avarseji H, Sivberg BV (2005). "Alteraciones de la actividad de la prolil endopeptidasa en el plasma de niños con trastornos del espectro autista". Psiquiatría BMC . 5 : 27. doi : 10.1186/1471-244X-5-27 . PMC 1190193 . PMID  15932649. 
  11. ^ Maes M, Goossens F, Scharpé S, Calabrese J, Desnyder R, Meltzer HY (1995). "Alteraciones en la actividad de la prolil endopeptidasa plasmática en la depresión, la manía y la esquizofrenia: efectos de los antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y fármacos antipsicóticos". Res. de Psiquiatría . 58 (3): 217–25. doi :10.1016/0165-1781(95)02698-V. PMID  8570777. S2CID  42691937.
  12. ^ Khlebnikova NN, Krupina NA, Kushnareva EY, Zolotov NN, Kryzhanovskii GN (2012). "Efecto del inhibidor de imipramina y prolil endopeptidasa benciloxicarbonil-metionil-2 (S) -cianopirrolidina sobre la actividad de peptidasas específicas de prolina en el cerebro de ratas con síndrome ansioso-depresivo experimental". Bull Exp Biol Med . 152 (4): 409–12. doi :10.1007/s10517-012-1540-z. PMID  22803098. S2CID  15088734.
  13. ^ Stepniak D, Spaenij-Dekking L, Mitea C, et al. (octubre de 2006). "Degradación del gluten altamente eficiente con una prolil endoproteasa recientemente identificada: implicaciones para la enfermedad celíaca". Am J Physiol Gastrointest Hígado Physiol . 291 (4): G621–9. doi :10.1152/ajpgi.00034.2006. PMID  16690904.
  14. ^ Fuhrmann G, Leroux JC (mayo de 2011). "Imágenes de fluorescencia in vivo de la actividad enzimática exógena en el tracto gastrointestinal". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 108 (22): 9032–7. Código bibliográfico : 2011PNAS..108.9032F. doi : 10.1073/pnas.1100285108 . PMC 3107327 . PMID  21576491. 
  15. ^ Jarho EM, Venäläinen JI, Poutiainen S, et al. (Marzo de 2007). "2 (S) - (Cicloalk-1-enocarbonil) -1- (4-fenil-butanoil) pirrolidinas y 2 (S) - (aroil) -1- (4-fenilbutanoil) pirrolidinas como inhibidores de prolil oligopeptidasa". Bioorg. Medicina. química . 15 (5): 2024–31. doi :10.1016/j.bmc.2006.12.036. PMID  17215128.
  16. ^ Kánai K, Arányi P, Böcskei Z, et al. (Diciembre de 2008). "Inhibición de la prolil oligopeptidasa por moléculas de tipo N-acil-pro-pirrolidina". J. Med. química . 51 (23): 7514–22. doi :10.1021/jm800944x. PMID  19006380.
  17. ^ Morain P, Boeijinga PH, Demazières A, De Nanteuil G, Luthringer R (2007). "Perfil psicotrópico de S 17092, un inhibidor de la prolil endopeptidasa, mediante EEG cuantitativo en voluntarios jóvenes sanos". Neuropsicobiología . 55 (3–4): 176–83. doi :10.1159/000107070. PMID  17700042. S2CID  27856130.
  18. ^ Khlebnikova NN, Krupina NA, Bogdanova NG, Zolotov NN, Kryzhanovskii GN (enero de 2009). "Efectos del inhibidor de la prolilendopeptidasa benciloxicarbonil-metionil-2 (S) -cianopirrolidina sobre el desarrollo experimental del síndrome depresivo en ratas". Toro. Exp. Biol. Med . 147 (1): 26–30. doi :10.1007/s10517-009-0458-6. PMID  19526123. S2CID  25448235.
  19. ^ Yoshimoto T, Kado K, Matsubara F, Koriyama N, Kaneto H, Tsura D (diciembre de 1987). "Inhibidores específicos de la prolil endopeptidasa y su efecto antiamnésico". J. Farmacobio-Dyn . 10 (12): 730–5. doi : 10.1248/bpb1978.10.730 . PMID  3330562.
  20. ^ Tarragó T, Kichik N, Claasen B, Prades R, Teixidó M, Giralt E (agosto de 2008). "Baicalin, un profármaco capaz de llegar al SNC, es un inhibidor de la prolil oligopeptidasa". Bioorg. Medicina. química . 16 (15): 7516–24. doi :10.1016/j.bmc.2008.04.067. PMID  18650094.
  21. ^ Toide K, Shinoda M, Miyazaki A (1998). "Un nuevo inhibidor de la prolil endopeptidasa, JTP-4819: sus propiedades neuroquímicas y de comportamiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer". Rev Neurociencias . 9 (1): 17–29. doi :10.1515/revneuro.1998.9.1.17. PMID  9683325. S2CID  24450362.
  22. ^ Jalkanen AJ, Puttonen KA, Venäläinen JI, Sinervä V, Mannila A, Ruotsalainen S, Jarho EM, Wallén EA, Männistö PT (febrero de 2007). "Efecto beneficioso de la inhibición de la prolil oligopeptidasa sobre la memoria espacial en ratas jóvenes pero no viejas tratadas con escopolamina". Farmacología y Toxicología Básica y Clínica . 100 (2): 132–8. doi : 10.1111/j.1742-7843.2006.00021.x . PMID  17244263.
  23. ^ Morain P, Lestage P, De Nanteuil G, Jochemsen R, Robin JL, Guez D, Boyer PA (2002). "S 17092: un inhibidor de la prolil endopeptidasa como posible fármaco terapéutico para el deterioro de la memoria. Estudios preclínicos y clínicos". Rev. de fármacos para el SNC . 8 (1): 31–52. doi :10.1111/j.1527-3458.2002.tb00214.x. PMC 6741683 . PMID  12070525. 

enlaces externos