La neuroquinina B ( NKB ) pertenece a la familia de los péptidos de taquiquinina . La neuroquinina B está implicada en una variedad de funciones y vías humanas, como la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina . [1] Además, NKB se asocia con el embarazo en mujeres y la maduración en adultos jóvenes. La función reproductiva depende en gran medida de los niveles tanto de neuroquinina B como del ligando del receptor acoplado a proteína G, kisspeptina . [2] Los primeros estudios de NKB realizados intentaron resolver por qué los niveles altos del péptido pueden estar implicados en la preeclampsia durante el embarazo. [3] NKB, kisspeptina y dinorfina juntas se encuentran en el núcleo arqueado (ARC), conocido como subpoblación KNDy . Esta subpoblación es el objetivo de muchas hormonas esteroides y trabaja para formar una red que retroalimenta al generador de pulsos de GnRH. [4]
La neuroquinina B se encuentra en los seres humanos como una cadena de diez péptidos (decapéptido) unida a un grupo amida terminal. La fórmula del péptido es H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 (DMHDFFVGLM-NH2). [5] La neuroquinina B (NKB), está codificada por el gen TAC3 en humanos y Tac2 en especies de roedores. [6] La neuroquinina B se expresa junto con los péptidos kisspeptina y dinorfina A en las células neuronales del núcleo arqueado . [6] Cinco segmentos de exón en el gen TAC3 codifican el precursor de NKB conocido como preprotaquiquinina B. Luego, la preprotaquiquinina B se escinde proteolíticamente en el propéptido proneuroquinina B. Una segunda escisión proteolítica de la proneuroquinina B produce el producto final neuroquinina B. [6 ]
Durante el ciclo ovárico , la secreción de GnRH junto con la de la hormona luteinizante (LH) está altamente regulada. Esta regulación se produce mediante un sistema de retroalimentación negativa. La neuroquinina B junto con sus péptidos hermanos de la subpoblación KNDy regulan esta retroalimentación. Se ha demostrado que el grupo de receptores NK3R, cuando se activa con un agonista sintético de NKB, senktide, estimula la secreción de la hormona luteinizante . [4] Además, los estudios han demostrado que NKB desempeña un papel más importante en las mujeres que en los hombres. Se ha descubierto que en el cerebro de las mujeres, el núcleo arqueado contiene el doble de conexiones con las neuronas NKB que en los hombres. [1]
El principal receptor con el que interactúa la neuroquinina B es el receptor de neuroquinina 3 (NK3R). [6] El receptor de neuroquinina 3 es parte de una familia más grande de receptores acoplados a proteína G que se une a todas las proteínas taquiquininas. Si bien la neuroquinina B tiene la capacidad de unirse a otros receptores de neuroquinina, la mayor afinidad reside en la del grupo de receptores NK3R. [6] Al igual que el péptido neuroquinina B, el receptor NK3R al que se une está codificado dentro de cinco exones del gen TACR3 en humanos y el gen Tacr3 en ratones y otros roedores. [6] Se encuentran altas concentraciones del receptor NK3R tanto en el sistema nervioso central como en la médula espinal . También se han encontrado receptores NK3R adicionales en varios otros lugares del cuerpo, incluidos: el útero, la vena mesentérica, las neuronas intestinales y la placenta. [6] También se ha descubierto que la neuroquinina B colocaliza ciertos receptores de hormonas esteroides gonadales. Estos incluyen el receptor de estrógeno (ERα), el receptor de progesterona (PR) y el receptor de andrógenos . Se ha descubierto que la colocalización de las neuronas NKB cerca de estos receptores tiene una concentración mucho mayor que incluso la de otros péptidos y sustancias químicas. Se encuentra que los grupos de células kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina están co-localizados en más del 95% de todos los receptores antes mencionados en el núcleo arqueado . [4]
Las mutaciones o defectos en el gen TAC3 o TAC3R pueden provocar problemas de retroalimentación esteroide en el circuito del generador de impulsos de GnRH, lo que provoca que la GnRH esté subestimulada. La falta de GnRH conduce en última instancia al hipogonadismo. [4] Una revisión de la neuroquinina B y sus péptidos hermanos, kisspeptina y dinorfina, en ovejas encontró que estos grupos de células KNDy (kisspeptina, neuroquinina B, dinorfina), están en contacto directo con los cuerpos neuronales de GnRH tanto en el área preóptica como en el hipotálamo mediobasal. Los investigadores descubrieron que esta es una característica que debe conservarse entre especies, incluidos los humanos. [4] Debido al alto porcentaje de colocalización encontrada con los cuerpos de células de neuroquinina B y los grupos de receptores, se sugiere que la neuroquinina B junto con la kisspeptina y la dinorfina desempeñen un papel en la liberación de GnRH. [4] Estos hallazgos son importantes ya que la liberación de GnRH desempeña un papel fundamental en la regulación del control hormonal en el cuerpo de los seres humanos.
La preeclampsia es un trastorno que se encuentra en alrededor del 5% de las mujeres embarazadas, que generalmente se presenta en la semana 37 de gestación y cuyo pronóstico varía de leve a grave. [7] Si bien las formas leves de la enfermedad no afectan significativamente a la madre o al feto, los casos más graves pueden provocar constricción de los vasos sanguíneos, aumento de la presión arterial y reducción del flujo sanguíneo. Esto, a su vez, puede dañar varios sistemas de órganos, incluidos el cerebro, el hígado, los riñones y el corazón. Los peligros para el feto ocurren cuando el flujo sanguíneo restringido debido a altas presiones provoca una falta de flujo sanguíneo al útero. Esto puede provocar una serie de problemas para el feto, incluido un crecimiento deficiente, falta de líquido amniótico y desprendimiento de placenta . [7]
Se desconoce la causa de la preeclampsia. Las investigaciones indican que el péptido de taquiquinina neuroquinina B puede desempeñar un papel, ya que la expresión placentaria del gen TAC3, que codifica NKB, se encontró en niveles elevados en mujeres con preeclampsia. [8]
Por lo general, no se localiza en el tejido periférico, pero se encontraron niveles elevados del gen TAC3 tanto en el plasma materno como en la sangre placentaria, incluida la sangre del cordón umbilical. En este caso, TAC3 pudo secretar NKB para afectar la circulación del feto. Estudios adicionales realizados en roedores a los que se les introdujeron altos niveles de NKB indicaron las propiedades vasorreguladoras del péptido, como la vasoconstricción que se encuentra en los casos de preeclampsia. [8]
El aumento de las secreciones de NKB parece deberse a una implantación defectuosa o a una invasión del embrión en la etapa de trofoblasto. En la mayoría de los casos de preeclampsia, el trofoblasto no pudo invadir completamente el revestimiento del útero y ha sido una característica casi constante en los casos documentados. Esto conduce a una mayor señalización de los factores NKB. En casos de implantación defectuosa, NKB es vital para aumentar el flujo sanguíneo a la placenta. Sin embargo, parece que dependiendo de a qué receptor se una NKB, el péptido puede provocar tanto constricción como dilatación de los vasos sanguíneos. Se estudió el receptor NK1 y se descubrió que causa vasodilatación, mientras que se descubrió que el receptor NK3 causa vasoconstricción. Parece que se encuentran niveles más altos del receptor NK3 en mujeres embarazadas que padecen preeclampsia. La NKB, que normalmente se encuentra en el cerebro, se ha encontrado en la placenta en una concentración de 2,6 veces mayor que la de la NKB en el cerebro, [8] posiblemente provocando la aparición de preeclampsia en las madres.
Al igual que el gen TAC3 humano, Tac2 en roedores facilita la expresión del péptido neuroquinina B. [9] Se han realizado estudios en roedores y se han comparado con estudios en humanos para dilucidar la función de NKB. En los casos en los que los estudios en humanos no son posibles, se sustituyen los estudios en roedores debido a la similitud conservada entre TAC3 y Tac2, y NKB con los genes del receptor TAC3R y Tac2r.
Los estudios muestran que en la mujer posmenopáusica hay una mayor expresión de neuronas taquiquininas en el núcleo arqueado. [10]
Para replicar la condición de la mujer posmenopáusica, se utiliza una rata ovariectomizada . La extirpación de los ovarios simula la condición de la menopausia en ratas y permite realizar estudios comparativos. Se descubrió que en estas ratas ovariectomizadas había un aumento significativo en el número de neuronas NKB en el núcleo arqueado. [10]
Junto con ratas, se han realizado estudios con primates , investigando los efectos de NKB y otros péptidos de la subpoblación KNDy. Debido a la similitud en la estructura cerebral, los monos han sido buenos candidatos para la investigación. En los seres humanos, como se mencionó anteriormente, la señalización NKB desempeña un papel vital en la secreción hormonal, especialmente la de la hormona luteinizante antes del inicio de la pubertad. Se demostró, en monos, que la activación de NK3R, el receptor NKB, estaba asociada con la liberación de hormonas que se produce antes del inicio de la pubertad. Esto incluyó la liberación inicial de GnRH. La NKB se encuentra principalmente en el núcleo arqueado de los humanos y se encuentra principalmente en el hipotálamo de los monos. Al inyectar análogos de NKB se secretó GnRH pulsátil, activando el eje hipotálamo-pituitario y, por tanto, liberando LH. Los investigadores encontraron que estos resultados eran consistentes en cerebros de monos y humanos. [11]