La mielinogénesis es la formación y el desarrollo de las vainas de mielina en el sistema nervioso , que generalmente se inicia en el desarrollo neurológico prenatal tardío y continúa durante todo el desarrollo posnatal. [1] La mielinogénesis continúa durante toda la vida para apoyar el aprendizaje y la memoria a través de la plasticidad del circuito neuronal , así como la remielinización después de una lesión. [2] La mielinización exitosa de los axones aumenta la velocidad del potencial de acción al permitir la conducción saltatoria , que es esencial para la conducción oportuna de señales entre regiones cerebrales espacialmente separadas, y también proporciona apoyo metabólico a las neuronas. [3]
La mielina está formada por oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema nervioso periférico . Por lo tanto, la primera etapa de la mielinogénesis se define a menudo como la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) o células progenitoras de Schwann en sus contrapartes maduras [4] , seguida de la formación de mielina alrededor de los axones. [5]
El linaje de oligodendrocitos se puede clasificar además en cuatro etapas según su relación con el inicio de la mielinización: [6]
La mielinogénesis comprende el proceso de transición entre las fases 3 y 4. [6] Al iniciarse la mielinogénesis, cada proceso pionero forma extensiones lamelares que se extienden y se elaboran circunferencialmente alrededor del axón diana. Esto forma la primera vuelta de la vaina de mielina. [7] La vaina continúa expandiéndose a lo largo de la longitud del axón diana mientras se sintetiza una nueva membrana en el borde delantero de la lengüeta interna de la vaina de mielina en desarrollo, que comienza a adoptar una estructura transversal en espiral.
Para impulsar el ensamblaje adecuado de las capas de membrana, se inserta PLP en la membrana para estabilizar las interacciones entre los folíolos externos de las membranas de mielina; la MBP se traduce localmente y se inserta en los folíolos de la membrana citoplasmática para fortalecer las membranas de mielina internamente. [8] En conjunto con la formación de los nódulos axónicos de Ranvier , los bordes de la vaina de mielina forman bucles paranodales. [9]
El factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice OLIG1 desempeña un papel fundamental en el proceso de mielinogénesis de los oligodendrocitos al regular la expresión de los genes relacionados con la mielina. OLIG1 es necesario para iniciar la mielinización de los oligodendrocitos en el cerebro, pero es algo prescindible en la médula espinal. [10]
Las señales derivadas de los axones regulan el inicio de la mielinogénesis. Los investigadores estudiaron la regeneración de los axones del sistema nervioso periférico durante 28 semanas para investigar si los axones periféricos estimulan o no a los oligodendrocitos para que comiencen la mielinización. La inducción experimental de la mielinización mediante la regeneración de los axones periféricos demostró que las células de Schwann y los oligodendrocitos tienen un mecanismo compartido para estimular la mielinización. [11] Un estudio similar que buscaba proporcionar evidencia de la regulación neuronal de la mielinogénesis sugirió que la formación de mielina se debía a las células de Schwann que estaban controladas por una propiedad indefinida de un axón asociado. [11]
Investigaciones recientes en ratas han sugerido que la apotransferrina y la hormona tiroidea actúan por separado y sinérgicamente para promover la mielinogénesis, ya que la apotransferrina promueve la expresión del receptor alfa de la hormona tiroidea . [12]
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La mielinogénesis periférica está controlada por la síntesis de proteínas P1, P2 y P0. [13] Mediante el uso de SDS-PAGE , los investigadores revelaron bandas distintas con tamaños de banda de 27.000 daltons (P1), 19.000 daltons (P2) y 14.000 daltons (P0). Los estudios también han demostrado que P1 y P2 están activos antes que P0, ya que esta proteína proviene del sistema nervioso periférico. [13] En el proceso de regeneración, las células de Schwann resintetizan proteínas asociadas con proteínas específicas de la mielina cuando se restablece la presencia axonal. La síntesis de proteínas específicas de la mielina solo ocurre en células de Schwann asociadas con axones. [13] Además, pueden requerirse interacciones membrana-membrana entre axones para promover la síntesis de P1, P2 y P0.
El proceso y la función mecanística de la mielinogénesis se han estudiado tradicionalmente utilizando técnicas bioquímicas y de ultraestructura en nervios ópticos de ratas . La implementación de este método de estudio ha permitido durante mucho tiempo la observación experimental de la mielinogénesis en un nervio de un organismo modelo que consiste completamente de axones no mielinizados. Además, el uso del nervio óptico de la rata ayudó a proporcionar información a los primeros investigadores de la mielinogénesis sobre los cursos inadecuados y atípicos de la mielinogénesis. [14]
Un estudio temprano mostró que en los nervios ópticos en desarrollo de ratas, la formación de oligodendrocitos y la posterior mielinización ocurren después del nacimiento . En el nervio óptico, las células de oligodendrocitos se dividieron por última vez a los cinco días, y el inicio de la formación de mielina ocurrió alrededor del día 6 o 7. Sin embargo, el proceso exacto por el cual los oligodendrocitos fueron estimulados para producir mielina aún no se comprendía por completo, pero la mielinización temprana en el nervio óptico se ha relacionado con un aumento en la producción de varios lípidos: colesterol, cerebrósido y sulfatida. [14]
Cuando los investigadores comenzaron a realizar investigaciones posnatales, descubrieron que la mielinogénesis en el nervio óptico de la rata comienza inicialmente con los axones de mayor diámetro antes de continuar con los axones restantes más pequeños. En la segunda semana posnatal, la formación de oligodendrocitos se ralentizó (en este punto, el 15% de los axones se habían mielinizado), sin embargo, la mielinogénesis continuó aumentando rápidamente. Durante la cuarta semana posnatal, casi el 85% de los axones en el nervio óptico de la rata se habían mielinizado. [14] Durante la quinta semana y en adelante hacia la semana dieciséis, la mielinización se desaceleró y los axones no mielinizados restantes se envainaron en mielina. [15] A través del nervio óptico de la rata, la investigación temprana hizo contribuciones significativas al conocimiento en el campo de la mielinogénesis.
Los estudios sobre el nervio óptico en desarrollo revelaron que el galactocerebrósido (que forma la sulfatida) apareció el noveno día postnatal y alcanzó un pico el decimoquinto día postnatal. [14] Esta expresión fue similar a un período en el que el nervio óptico mostró un período de mielinización máxima del axón. A medida que la actividad de la mielinización del axón disminuyó, se podría concluir que la actividad de la enzima es paralela a la incorporación de sulfato ([35S]) en la sulfatida in vivo.
Los estudios realizados en el nervio óptico de una rata revelaron que el aumento de la mielinización se observa a los 15 días de vida. Antes de este período, la mayoría de los axones, aproximadamente el 70 %, no están mielinizados. En este momento, el sulfato de [35S] se incorporó a la sulfatida y la actividad del cerebrósido , la sulfotransferasa, alcanzó un pico de actividad enzimática. Este período de tiempo también mostró un período de mielinización máxima según los datos bioquímicos. [14]
En el SNC, la sulfatida , las glicoproteínas sulfatadas y los mucopolisacáridos sulfatados parecen estar asociados con las neuronas en lugar de la mielina. Al representar gráficamente la cantidad de sulfatida producida a partir de [35S] y la actividad de la sulfotransferasa, llegamos a picos diferenciados. [14] Los picos se producen en el día 15 después del nacimiento. Estos picos se corresponden con el período de mielinización máxima del nervio óptico que se ha observado a lo largo del experimento. [14]
En conclusión, la fase temprana de la mielinización se correlacionó con el aumento de la síntesis de lípidos, colesterol, cerebrósido y sulfatida. [14] Es probable que estos compuestos se sinteticen y empaqueten en el aparato de Golgi de la oligodendroglia. [14] Aunque se desconoce el transporte de estos lípidos, parece que la mielinización se retrasa sin su síntesis.
Debido a que la mielina forma una capa eléctricamente aislante que rodea el axón de algunas células nerviosas , cualquier enfermedad desmielinizante puede afectar el funcionamiento del sistema nervioso . Una de estas enfermedades es la esclerosis múltiple (EM), en la que la desmielinización se produce en el sistema nervioso central (SNC). [16] Aunque se están realizando investigaciones sobre la protección de los oligodendrocitos y la promoción de la remielinización en la EM, [17] las terapias actuales abordan principalmente el papel del sistema inmunológico en la desmielinización. [18]
Otro investigador, Paul Flechsig, dedicó la mayor parte de su carrera a estudiar y publicar los detalles del proceso que se produce en la corteza cerebral de los seres humanos, que tiene lugar principalmente entre dos meses antes y después del nacimiento . Identificó 45 áreas corticales separadas y, de hecho, trazó un mapa de la corteza cerebral según el patrón de mielinización. La primera región cortical en mielinizarse está en la corteza motora (parte del área 4 de Brodmann ), la segunda es la corteza olfativa y la tercera es parte de la corteza somatosensorial (BA 3,1,2).
Las últimas áreas en mielinizarse son la corteza cingulada anterior (F#43), la corteza temporal inferior (F#44) y la corteza prefrontal dorsolateral (F#45).
En las circunvoluciones cerebrales, como en todas las demás partes del sistema nervioso central, las fibras nerviosas no se desarrollan simultáneamente en todas partes, sino paso a paso en una sucesión definida; este orden de acontecimientos se mantiene particularmente en lo que respecta a la aparición de la sustancia medular. En las circunvoluciones del cerebro, la investidura de sustancia medular (mielinización) ya ha comenzado en algunos lugares tres meses antes de la madurez del feto, mientras que en otros lugares numerosas fibras están desprovistas de sustancia medular incluso tres meses después del nacimiento. El orden de sucesión en las circunvoluciones está regido por una ley idéntica a la ley que he demostrado que es válida para la médula espinal , el bulbo raquídeo y el mesocéfalo, y que puede enunciarse más o menos así: hablando aproximadamente, las fibras nerviosas de igual importancia se desarrollan simultáneamente, pero las de diferente importancia se desarrollan una tras otra en una sucesión definida por una ley imperativa (Ley fundamental de la mielogénesis). La formación de la sustancia medular está casi terminada en ciertas circunvoluciones en un momento en que en algunas ni siquiera ha comenzado y en otras ha hecho sólo un ligero progreso. [19]
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