Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, estreñimiento , somnolencia, vómitos y sequedad de boca. [4] Puede aumentar el riesgo de megacolon tóxico . [4] La seguridad de la loperamida en el embarazo no está clara, pero no se ha encontrado evidencia de daño. [6] Parece ser seguro en la lactancia materna . [7] Es un opioide sin absorción significativa del intestino y no cruza la barrera hematoencefálica cuando se usa en dosis normales. [8] Actúa retardando las contracciones de los intestinos . [4]
La loperamida es eficaz para el tratamiento de varios tipos de diarrea. [14] Esto incluye el control de la diarrea aguda inespecífica, la diarrea leve del viajero , el síndrome del intestino irritable, la diarrea crónica debida a la resección intestinal y la diarrea crónica secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal. También es útil para reducir el gasto de la ileostomía . Los usos no aprobados de la loperamida también incluyen la diarrea inducida por quimioterapia, especialmente relacionada con el uso de irinotecán .
La loperamida se compara a menudo con el difenoxilato . Los estudios sugieren que la loperamida es más eficaz y tiene menos efectos secundarios neurológicos. [16] [17] [18]
Se debe evitar el tratamiento en presencia de fiebre alta o si las heces son sanguinolentas . No se recomienda el tratamiento para personas que podrían tener efectos negativos por estreñimiento de rebote . Si existe sospecha de diarrea asociada con organismos que pueden penetrar las paredes intestinales, como E. coli O157:H7 o Salmonella , la loperamida está contraindicada como tratamiento primario. [15] El tratamiento con loperamida no se utiliza en infecciones sintomáticas por C. difficile , ya que aumenta el riesgo de retención de toxinas y precipitación de megacolon tóxico.
La loperamida debe administrarse con precaución a personas con insuficiencia hepática debido a la reducción del metabolismo de primer paso . [23] Además, se debe tener precaución al tratar a personas con VIH/SIDA avanzado , ya que se han notificado casos de megacolon tóxico tanto viral como bacteriano. Si se observa distensión abdominal, se debe suspender el tratamiento con loperamida. [24]
Niños
No se recomienda el uso de loperamida en niños menores de dos años. Se han hecho informes raros de íleo paralítico fatal asociado con distensión abdominal . La mayoría de estos informes ocurrieron en el contexto de disentería aguda , sobredosis y con niños muy pequeños menores de dos años de edad. [25] Una revisión de loperamida en niños menores de 12 años encontró que los eventos adversos graves ocurrieron solo en niños menores de tres años. El estudio informó que el uso de loperamida debe estar contraindicado en niños menores de 3 años, sistémicamente enfermos, desnutridos, moderadamente deshidratados o con diarrea sanguinolenta. [26]
En 1990, se prohibieron en Pakistán todas las formulaciones para niños del antidiarreico loperamida. [27]
El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido recomienda que la loperamida sólo se administre a niños menores de doce años si la prescribe un médico. Las formulaciones para niños sólo están disponibles con receta médica en el Reino Unido. [28]
Embarazo y lactancia materna
En el Reino Unido no se recomienda el uso de loperamida durante el embarazo o en madres lactantes . [29] Los estudios en modelos de ratas no han demostrado teratogenicidad , pero no se han realizado suficientes estudios en humanos. [30] Un estudio prospectivo controlado de 89 mujeres expuestas a loperamida durante el primer trimestre del embarazo no mostró un mayor riesgo de malformaciones. Sin embargo, este fue solo un estudio con un tamaño de muestra pequeño. [31] La loperamida puede estar presente en la leche materna y no se recomienda para madres lactantes. [24]
Interacciones farmacológicas
La loperamida es un sustrato de la glicoproteína P ; por lo tanto, la concentración de loperamida aumenta cuando se administra con un inhibidor de la glicoproteína P. [19] Los inhibidores comunes de la glicoproteína P incluyen quinidina , ritonavir y ketoconazol . [32] La loperamida puede disminuir la absorción de algunos otros fármacos. Por ejemplo, las concentraciones de saquinavir pueden disminuir a la mitad cuando se administra con loperamida. [19]
La loperamida es un agente antidiarreico que disminuye el movimiento intestinal. Por ello, cuando se combina con otros fármacos antimotilidad, aumenta el riesgo de estreñimiento. Estos fármacos incluyen otros opioides , antihistamínicos , antipsicóticos y anticolinérgicos . [33]
Mecanismo de acción
Modelo de esferas y barras de la molécula de loperamida
La loperamida es un agonista de los receptores opioides y actúa sobre los receptores opioides μ en el plexo mientérico del intestino grueso. Funciona como la morfina , disminuyendo la actividad del plexo mientérico, lo que disminuye el tono de los músculos lisos longitudinales y circulares de la pared intestinal. [34] [35] Esto aumenta el tiempo que el material permanece en el intestino, lo que permite que se absorba más agua de la materia fecal. También disminuye los movimientos de masa colónica y suprime el reflejo gastrocólico . [36]
La circulación de la loperamida en el torrente sanguíneo está limitada de dos maneras. El eflujo de la glicoproteína P en la pared intestinal reduce el paso de la loperamida, y la fracción del fármaco que cruza se reduce aún más a través del metabolismo de primer paso en el hígado. [37] [38] La loperamida se metaboliza en un compuesto similar al MPTP , pero es poco probable que ejerza neurotoxicidad . [39]
Barrera hematoencefálica
El eflujo de la glicoproteína P también impide que la loperamida circulante cruce eficazmente la barrera hematoencefálica, [40] por lo que generalmente solo puede antagonizar los receptores muscarínicos en el sistema nervioso periférico , y actualmente tiene una puntuación de uno en la escala de carga cognitiva anticolinérgica. [41] La administración concurrente de inhibidores de la glicoproteína P como la quinidina potencialmente permite que la loperamida cruce la barrera hematoencefálica y produzca efectos centrales similares a la morfina. En dosis altas (>70 mg), la loperamida puede saturar la glicoproteína P (superando así el eflujo) y producir efectos eufóricos. [42] Se descubrió que la loperamida tomada con quinidina produce depresión respiratoria, indicativa de la acción opioide central. [43]
Se ha demostrado que las dosis altas de loperamida causan una dependencia física leve durante estudios preclínicos, específicamente en ratones, ratas y monos rhesus. Se observaron síntomas de abstinencia leve de opiáceos después de la interrupción abrupta del tratamiento a largo plazo de los animales con loperamida. [44] [45]
Química
Síntesis
La loperamida se sintetiza a partir de la lactona 3,3-difenildihidrofuran-2(3H)-ona y 4-oxopiperidina-1-carboxilato de etilo, a escala de laboratorio. [46] A gran escala se sigue una síntesis similar, excepto que la lactona y la piperidinona se producen a partir de materiales más baratos en lugar de comprados. [47] [48]
Ruta sintética de la Loperamida.
Propiedades físicas
La loperamida se fabrica normalmente como sal de clorhidrato. Su polimorfo principal tiene un punto de fusión de 224 °C y existe un segundo polimorfo con un punto de fusión de 218 °C. Se ha identificado una forma tetrahidratada que se funde a 190 °C. [49]
Los primeros informes clínicos sobre la loperamida se publicaron en 1973 en el Journal of Medicinal Chemistry [46], siendo el inventor uno de los autores. El nombre de ensayo para el medicamento fue "R-18553". [51] El óxido de loperamida tiene un código de investigación diferente: R-58425. [52]
El ensayo contra placebo se realizó desde diciembre de 1972 a febrero de 1974, siendo publicados sus resultados en 1977 en la revista Gut . [53]
En 1973, Janssen comenzó a promocionar la loperamida bajo la marca Imodium. En diciembre de 1976, Imodium obtuvo la aprobación de la FDA de EE. UU . [54]
Durante la década de 1980, Imodium se convirtió en el antidiarreico de prescripción más vendido en los Estados Unidos. [55]
En la década de 1980, la loperamida también existía en forma de gotas (Imodium Drops) y jarabe. Inicialmente, estaba destinada al uso infantil, pero Johnson & Johnson la retiró voluntariamente del mercado en 1990 después de que se registraran 18 casos de íleo paralítico (que provocaron seis muertes) en Pakistán y fueran notificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). [57] En los años siguientes (1990-1991), los productos que contenían loperamida se han restringido para el uso infantil en varios países (de dos a cinco años de edad). [58]
A finales de los años 1980, antes de que la patente estadounidense expirara el 30 de enero de 1990, [55] McNeil comenzó a desarrollar Imodium Advanced que contenía loperamida y simeticona para tratar tanto la diarrea como los gases . En marzo de 1997, la empresa patentó esta combinación. [59] El fármaco fue aprobado en junio de 1997 por la FDA como Imodium Multi-Symptom Relief en forma de comprimido masticable. [60] En noviembre de 2000 se aprobó una formulación en comprimidos. [61]
La loperamida se puede vender libremente al público en farmacias como tratamiento de la diarrea y la diarrea aguda asociada con el síndrome del intestino irritable diagnosticado médicamente en adultos mayores de 18 años [67].
Ciencias económicas
La loperamida se vende como medicamento genérico . [4] [11] En 2016, Imodium fue uno de los medicamentos de venta libre de marca más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de £ 32,7 millones. [68]
Nombres de marca
La loperamida se comercializó originalmente como Imodium, y se venden muchas marcas genéricas. [1]
Uso no indicado en la etiqueta o no aprobado
Por lo general, se ha considerado que la loperamida tiene un riesgo relativamente bajo de uso indebido. [69] En 2012, no se hicieron informes de abuso de loperamida. [70] Sin embargo, en 2015, se publicaron informes de casos de uso de loperamida en dosis extremadamente altas. [71] [72] La intención principal de los usuarios ha sido controlar los síntomas de abstinencia de opioides, como la diarrea, aunque una pequeña porción obtiene efectos psicoactivos en estas dosis más altas. [73] En estas dosis más altas, se produce penetración en el sistema nervioso central y el uso a largo plazo puede provocar tolerancia, dependencia y abstinencia en caso de interrupción abrupta. [73] Los médicos, que la denominaron "la metadona del pobre ", advirtieron que las mayores restricciones a la disponibilidad de opioides recetados aprobadas en respuesta a la epidemia de opioides estaban impulsando a los usuarios recreativos a recurrir a la loperamida como un tratamiento de venta libre para los síntomas de abstinencia. [74] La FDA respondió a estas advertencias pidiendo a los fabricantes de medicamentos que limitaran voluntariamente el tamaño del paquete de loperamida por razones de seguridad pública. [75] [76] Sin embargo, no hay ninguna restricción en la cantidad de paquetes que se pueden comprar, y la mayoría de las farmacias no se sienten capaces de restringir su venta, por lo que no está claro que esta intervención tenga algún impacto sin una mayor regulación para poner la loperamida detrás del mostrador. [77] Desde 2015, se han publicado varios informes de cardiotoxicidad a veces fatal debido al abuso de loperamida en dosis altas. [78] [79]
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