La linfotoxina es un miembro de la superfamilia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF), cuyos miembros son responsables de regular el crecimiento y la función de los linfocitos y son expresados por una amplia variedad de células en el cuerpo. [1]
La linfotoxina desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la preservación de la estructura de los órganos linfoides y de las respuestas inmunitarias gastrointestinales, así como en la señalización de activación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas . [2] [3] La linfotoxina alfa (LT-α, anteriormente conocida como TNF-beta) y la linfotoxina beta (LT-β), las dos formas de linfotoxina, tienen cada una características estructurales distintivas y realizan funciones específicas. [4] [5]
Cada subunidad LT-α/LT-β es un trímero y se ensambla en homotrímeros o heterotrímeros. LT-α se une a LT-β para formar los heterotrímeros unidos a la membrana LT-α1-β2 y LT-α2-β1, que comúnmente se conocen como linfotoxina beta. [4] LT-α1-β2 es la forma más prevalente de linfotoxina beta. LT-α también forma un homotrímero, LT-α3, que es secretado por linfocitos activados como una proteína soluble. [4]
La linfotoxina es producida por los linfocitos tras la activación y está implicada en varios aspectos de la respuesta inmunitaria, incluida la inflamación y la señalización de activación. [5] Al unirse al receptor LTβ, LT-αβ transmite señales que conducen a la proliferación, homeostasis y activación de células tisulares en órganos linfoides secundarios a través de la expresión inducida de quimiocinas , complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas de adhesión . [2] [3] [5] Se sabe que LT-αβ, que es producida por TH1 activado, células T CD8+ y células asesinas naturales (NK), tiene un papel importante en el desarrollo normal de las placas de Peyer . [6] [7] Los estudios han encontrado que los ratones con un gen LT-α inactivado (LTA) carecen de placas de Peyer y ganglios linfáticos desarrollados. Además, LT-αβ es necesario para la formación adecuada del sistema inmunológico gastrointestinal. [8]
En general, los ligandos de linfotoxina son expresados por las células inmunes, mientras que sus receptores se encuentran en las células del estroma y epiteliales . [4]
El homotrímero y heterotrímeros de linfotoxina son específicos de diferentes receptores. Los complejos LT-αβ son los ligandos primarios para el receptor de linfotoxina beta (LTβR), que se expresa en células tisulares en múltiples órganos linfoides, así como en monocitos y células dendríticas . [3] [5] El homotrímero LT-α soluble se une a los receptores TNF 1 y 2 (TNFR-1 y TNFR-2), y al mediador de entrada del virus del herpes , expresado en células T, células dendríticas, macrófagos y células epiteliales. [2] [5] También hay evidencia de que la señalización de LTα3 a través de TNFRI y TNFRII contribuye a la regulación del anticuerpo IgA en el intestino. [8]
La linfotoxina administra una variedad de señales de activación en la respuesta inmune innata. LT-α es necesaria para la expresión de LT-α1-β2 en la superficie celular ya que LT-α ayuda en el movimiento de LT-β a la superficie celular para formar LT-α1-β2. [5] En la vía de señalización mediada por LT-α, LT-α se une con LT-β para formar el complejo LT-α1-β2 unido a la membrana. La unión de LT-α1-β2 al receptor LT-β en la célula diana puede activar varias vías de señalización en la célula efectora, como la activación de la vía NF-κB , una vía de señalización importante que da como resultado la liberación de citocinas proinflamatorias adicionales esenciales para la respuesta innata. [9] [10] La unión de la linfotoxina a los receptores LT-β es esencial para el reclutamiento de células B y células T citotóxicas (CD8+) a sitios linfoides específicos para permitir la eliminación del antígeno . [2] La señalización de los receptores LT-β también puede inducir la diferenciación de células NK (asesinas naturales) y NK-T , que son actores clave en la defensa inmune innata y en las respuestas antivirales. [3]
La linfotoxina tiene propiedades citotóxicas que pueden ayudar a la destrucción de células tumorales y promover la muerte de células cancerosas. La activación de los receptores LT-β provoca una regulación positiva de las moléculas de adhesión y dirige a las células B y T a sitios específicos para destruir las células tumorales. [11] Los estudios realizados con ratones con un gen knock-out de LT-α encontraron un aumento del crecimiento tumoral en ausencia de LT-αβ. [12]
Sin embargo, algunos estudios que utilizan modelos de cáncer han descubierto que una alta expresión de linfotoxina puede conducir a un mayor crecimiento de tumores y líneas celulares cancerosas. La señalización del receptor LT-β puede inducir las propiedades inflamatorias de líneas celulares cancerosas específicas, y que la eliminación de los receptores LT-β puede obstaculizar el crecimiento del tumor y reducir la inflamación. [4] [11] [13] Las mutaciones en los factores reguladores involucrados en la señalización de la linfotoxina pueden aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer. [13] Un ejemplo importante es la iniciación continua de la vía NF-κB debido a una unión excesiva del complejo LT-α1-β2 a los receptores LT-β, que puede conducir a condiciones cancerosas específicas, incluido el mieloma múltiple y el melanoma . [11] [13] Como la inflamación excesiva puede provocar daño celular y un mayor riesgo de crecimiento de células cancerosas, las mutaciones que afectan la regulación de las vías de señalización proinflamatorias de LT-α pueden aumentar el potencial de desarrollo de células tumorales y cancerosas. [13]
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