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Hidroaminación

En química orgánica , la hidroaminación es la adición de un enlace N−H de una amina a través de un enlace múltiple carbono-carbono de un alqueno , alquino , dieno o aleno . [1] En el caso ideal, la hidroaminación es económica en términos de átomos y ecológica . [2] Las aminas son comunes en las industrias de química fina, farmacéutica y agrícola. [3] [4] [5] [6] La hidroaminación se puede utilizar intramolecularmente para crear heterociclos o intermolecularmente con una amina separada y un compuesto insaturado . El desarrollo de catalizadores para la hidroaminación sigue siendo un área activa, especialmente para los alquenos. Aunque se pueden efectuar reacciones prácticas de hidroaminación para dienos y alquenos electrófilos, el término hidroaminación a menudo implica reacciones de procesos catalizados por metales.

Historia

La hidroaminación es una tecnología bien establecida para generar fragancias a partir de mirceno . En esta conversión, la dietilamina se agrega a través del sustituyente dieno, y la reacción es catalizada por dietilamida de litio. [7] Tobin J. Marks informó sobre hidroaminaciones intramoleculares en 1989 utilizando metaloceno derivado de metales de tierras raras como el lantano , el lutecio y el samario . Las tasas catalíticas se correlacionaron inversamente con el radio iónico del metal, tal vez como consecuencia de la interferencia estérica de los ligandos. [8] En 1992, Marks desarrolló los primeros catalizadores de hidroaminación quirales utilizando un auxiliar quiral, que fueron los primeros catalizadores de hidroaminación en favorecer solo un estereoisómero específico . Los auxiliares quirales en los ligandos de metaloceno se utilizaron para dictar la estereoquímica del producto. [9] Los primeros catalizadores quirales no metaloceno se informaron en 2003 y utilizaron ligandos bisarilamido y aminofenolato para brindar una mayor enantioselectividad . [10]

Catalizadores de hidroaminación notables por año de publicación

Alcance de la reacción

La hidroaminación se ha estudiado con una variedad de aminas, sustratos insaturados y catalizadores muy diferentes. Las aminas que se han estudiado abarcan un amplio espectro que incluye aminas primarias, secundarias, cíclicas, acíclicas y anilinas con diversos sustituyentes estéricos y electrónicos . Los sustratos insaturados que se han estudiado incluyen alquenos, dienos, alquinos y alenos. Para la hidroaminación intramolecular, se han estudiado varios aminoalquenos. [11]

Productos

La adición a través del enlace carbono-carbono insaturado puede ser Markovnikov o anti-Markovnikov dependiendo del catalizador. [12] Al considerar la posibilidad de quiralidad R/S, se pueden obtener cuatro productos: Markovnikov con R o S y adición anti-Markovnikov con R o S. Aunque ha habido muchos informes de hidroaminación catalítica con una amplia gama de metales, hay muchos menos que describan la catálisis enantioselectiva para hacer selectivamente uno de los cuatro productos posibles. Recientemente, ha habido informes de hacer selectivamente el producto termodinámico o cinético , que puede estar relacionado con las estructuras racémicas de Markovnikov o anti-Markovnikov (ver Producto termodinámico y cinético a continuación).

Posibles productos regioselectivos y estereoselectivos

Catalizadores y ciclo catalítico

Las reacciones de hidroaminación son procesos que utilizan átomos de manera eficiente y que, por lo general, utilizan materiales de partida baratos y fácilmente disponibles, por lo que es muy conveniente adoptar una estrategia catalítica general. Además, las estrategias de hidroaminación catalítica directa tienen, en principio, ventajas significativas con respecto a los métodos más clásicos para preparar compuestos que contienen aminas, incluida la reducción del número de pasos sintéticos necesarios.

[13]

Sin embargo, las reacciones de hidroaminación plantean algunos desafíos difíciles para la catálisis: la fuerte repulsión electrónica del par solitario del átomo de nitrógeno y el enlace múltiple carbono-carbono rico en electrones, junto con las reacciones de hidroaminación que son entrópicamente desfavorecidas (particularmente la versión intermolecular), [14] [15] da como resultado una gran barrera de reacción. Los problemas de regioselectividad también obstaculizan la utilidad sintética de los productos resultantes, siendo la adición de Markovnikov de la amina el resultado más común sobre la adición anti-Markovnikov menos favorecida (ver figura). Como resultado, ahora hay numerosos catalizadores que se pueden utilizar en la hidroaminación de sustratos de alquenos, alenos y alquinos, incluidos varios catalizadores heterogéneos basados ​​en metales, complejos de metales de transición temprana (por ejemplo, titanio y circonio), complejos de metales de transición tardía (por ejemplo, rutenio y paladio), complejos de lantánidos y actínidos (por ejemplo, samario y lantano), así como ácidos y bases de Brønsted. [16] [17] [18]

Catalizadores

Se ha informado que muchas combinaciones de metal-ligando catalizan la hidroaminación, incluidos los elementos del grupo principal, incluidos los metales alcalinos como el litio , [11] los metales del grupo 2 como el calcio , [19] así como los metales del grupo 3 como el aluminio , [20] el indio , [21] y el bismuto . [22] Además de estos ejemplos del grupo principal, se ha realizado una investigación exhaustiva sobre los metales de transición con informes de metales tempranos, medios y tardíos, así como elementos de la primera, segunda y tercera fila. Finalmente, los lantánidos se han investigado a fondo. Las zeolitas también han demostrado ser útiles en la hidroaminación. [11]

Ciclos catalíticos

El mecanismo de hidroaminación catalizada por metales ha sido bien estudiado. [11] Particularmente bien estudiada es la hidroaminación intramolecular de alquenos catalizada por organolantánidos. [23] Primero, el catalizador se activa por intercambio de amida, generando el catalizador activo (i). A continuación, el alqueno se inserta en el enlace Ln-N (ii). [24] Finalmente, ocurre la protonólisis generando el producto ciclado mientras también se regenera el catalizador activo (iii). Aunque este mecanismo describe el uso de un catalizador de lantánidos, es la base para los catalizadores basados ​​en tierras raras, actínidos y metales alcalinos .

Ciclo catalítico propuesto para la hidroaminación intramolecular

Los catalizadores de hidroaminación de metales de transición tardía tienen múltiples modelos basados ​​en el paso de determinación regioselectiva. Las cuatro categorías principales son (1) ataque nucleofílico sobre un alqueno-alquino o ligando alílico y (2) inserción del alqueno en el enlace metal-amida. [11] A continuación se presentan ciclos catalíticos genéricos. Los mecanismos están respaldados por estudios de velocidad , etiquetado isotópico y captura de los intermediarios propuestos.

Ciclos catalíticos comunes para la hidroaminación

Termodinámica y cinética

La reacción de hidroaminación es aproximadamente neutra desde el punto de vista termoquímico. Sin embargo, la reacción sufre una alta barrera de activación , tal vez debido a la repulsión del sustrato rico en electrones y el nucleófilo amina . La reacción intermolecular también está acompañada por cambios de entropía altamente negativos , lo que la hace desfavorable a temperaturas más altas.

[14] [15] Por consiguiente, se necesitan catalizadores para que esta reacción se lleve a cabo. [3] [11] Como es habitual en química, los procesos intramoleculares ocurren a velocidades más rápidas que las versiones intermoleculares.

Producto termodinámico vs producto cinético

En general, la mayoría de los catalizadores de hidroaminación requieren temperaturas elevadas para funcionar de manera eficiente y, como tal, solo se observa el producto termodinámico . Se informó sobre el aislamiento y la caracterización del producto cinético de amina alílica más raro y de mayor valor sintético cuando se utilizaron alenos en el sustrato insaturado. Un sistema utilizó temperaturas de 80 °C con un catalizador de rodio y derivados de anilina como amina. [25] El otro sistema informado utilizó un catalizador de paladio a temperatura ambiente con una amplia gama de aminas cíclicas y acíclicas primarias y secundarias. [26] Ambos sistemas produjeron las aminas alílicas deseadas con alto rendimiento, que contienen un alqueno que se puede funcionalizar aún más a través de reacciones orgánicas tradicionales.

Posibles productos termodinámicos y cinéticos al utilizar un aleno

Hidroaminación catalizada por base

Las bases fuertes catalizan la hidroaminación, un ejemplo es la etilación de piperidina usando eteno : [27]

La hidroaminación de eteno con piperidina se realiza sin ningún catalizador de metal de transición, pero requiere una base fuerte.

Estas reacciones catalizadas por bases se desarrollan bien con eteno, pero los alquenos superiores son menos reactivos.

Hidroaminación catalizada por complejos del grupo (IV)

Ciertos complejos de titanio y circonio catalizan la hidroaminación intermolecular de alquinos y alenos. [3] Inicialmente se examinaron variantes estequiométricas y catalíticas con complejos de bis(amido) de zirconoceno . Los complejos de amido y sulfonamido de titanoceno catalizan la hidroaminación intramolecular de aminoalquenos a través de una cicloadición [2+2] que forma el azametalaciclobutano correspondiente, como se ilustra en la figura siguiente. La protonólisis posterior por el sustrato entrante da como resultado el producto α-vinil-pirrolidina ( 1 ) o tetrahidropiridina ( 2 ). La evidencia experimental y teórica respalda el intermedio imido propuesto y el mecanismo con catalizadores neutros del grupo IV.

La hidroaminación catalítica de aminoalenos para formar productos quirales de α-vinil-pirrolidina ( 1 ) y tetrahidropiridina ( 2 ).

Hidroaminación formal

La adición de hidrógeno y un grupo amino (NR 2 ) utilizando reactivos distintos de la amina HNR 2 se conoce como una reacción de "hidroaminación formal". Aunque las ventajas de la economía de átomos y/o la disponibilidad inmediata de la fuente de nitrógeno se reducen como resultado, la mayor fuerza impulsora termodinámica, así como la capacidad de ajustar el reactivo de aminación son potencialmente útiles. En lugar de la amina, se han descrito ésteres de hidroxilamina [28] y nitroarenos [29] como fuentes de nitrógeno.

Aplicaciones

La hidroaminación podría encontrar aplicaciones debido a la naturaleza valiosa de la amina resultante, así como a lo ecológico del proceso. Las alilaminas funcionalizadas , que se pueden producir mediante hidroaminación, tienen una amplia aplicación farmacéutica, aunque actualmente dichas especies no se preparan mediante hidroaminación. La hidroaminación se ha utilizado para sintetizar la alilamina cinarizina en un rendimiento cuantitativo. La cinarizina trata tanto el vértigo como las náuseas relacionadas con el mareo por movimiento . [26]

Síntesis de cinarizina mediante hidroaminación.

La hidroaminación también es prometedora para la síntesis de alcaloides . Un ejemplo fue el paso de hidroaminación utilizado en la síntesis total de (-)-epimirtina. [30]

Hidroaminación catalizada por oro utilizada para la síntesis total de (-)-epimirtina. [30]

Véase también

Referencias

 Este artículo incorpora texto de David Michael Barber disponible bajo la licencia CC BY 2.5.

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