La hemofilia A (o hemofilia A ) es un trastorno de la coagulación sanguínea causado por una deficiencia genética del factor de coagulación VIII , lo que da lugar a una susceptibilidad significativa a las hemorragias, tanto internas como externas. Esta afección se presenta casi exclusivamente en varones nacidos de madres portadoras debido a la herencia recesiva ligada al cromosoma X . Sin embargo, surgen casos aislados raros a partir de mutaciones de novo (espontáneas) . [2] [3] [4]
El tratamiento médico de las personas con hemofilia A suele implicar la administración de factor VIII mediante una inyección intravenosa lenta . Esta intervención tiene como objetivo abordar y prevenir episodios de sangrado adicionales en las personas afectadas.
El fenotipo de la hemofilia A presenta una amplia gama de síntomas que abarca episodios de hemorragia interna y externa. Las personas con hemofilia más grave tienden a experimentar hemorragias más intensas y frecuentes, mientras que las personas con hemofilia leve suelen presentar síntomas más leves, a menos que se sometan a procedimientos quirúrgicos o traumatismos importantes. Las personas con hemofilia moderada pueden presentar síntomas variables, que se encuentran dentro del espectro entre las formas grave y leve.
Un indicador temprano común de hemofilia es el sangrado prolongado por venopunción o punción en el talón . Estos signos a menudo dan lugar a análisis de sangre que confirman la presencia de hemofilia. [5] En individuos, especialmente aquellos con hemofilia moderada o leve, cualquier forma de trauma puede desencadenar el primer sangrado significativo. La hemofilia eleva sustancialmente el riesgo de sangrado prolongado por lesiones comunes y, en casos graves, el sangrado puede ocurrir espontáneamente sin una causa aparente. Los episodios de sangrado pueden manifestarse en cualquier parte del cuerpo. El sangrado superficial resultante de abrasiones o laceraciones superficiales puede persistir, con costras que se rompen fácilmente debido a la deficiencia de fibrina , lo que puede llevar a un nuevo sangrado. [1] Si bien el sangrado superficial plantea desafíos, los sitios más críticos de sangrado incluyen: [6]
Un problema terapéutico es el desarrollo de anticuerpos inhibidores contra el factor VIII debido a las infusiones frecuentes. Estos se desarrollan a medida que el cuerpo reconoce el factor VIII infundido como extraño, ya que el cuerpo no produce su propia copia . En estos individuos, el factor VII activado , una proteína en la vía extrínseca de la cascada de coagulación , se puede infundir como un tratamiento para la hemorragia en individuos con hemofilia y anticuerpos contra el factor VIII de reemplazo. [1] [7]
Las manifestaciones orales se caracterizan por sangrado frecuente en múltiples sitios, frecuentemente visto como hemorragias gingivales y postextracción . Los síntomas dependen de la gravedad de la hemofilia. En el caso de hemofilia severa, los pacientes pueden quejarse de múltiples episodios de sangrado oral a lo largo de su vida. Los pacientes con hemofilia se consideran un grupo especial de pacientes ya que los procedimientos realizados de manera rutinaria pueden ser fatales en ellos. Se vio que casi el 14% de todos los pacientes con hemofilia y el 30% de los casos con un tipo leve de hemofilia han sido diagnosticados tempranamente después de un episodio de sangrado oral severo, de los cuales los sitios más comunes fueron el frenillo labial y la lengua. [8]
La hemofilia A se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Se da en varones y en mujeres homocigotas (lo que solo es posible en las hijas de un varón hemofílico y una mujer portadora o hemofílica [9] ). Sin embargo, se sabe que la hemofilia A leve se da en mujeres heterocigotas debido a la inactivación del cromosoma X , por lo que se recomienda medir los niveles de factor VIII y IX en todos los portadores conocidos o potenciales antes de la cirugía y en caso de sangrado clínicamente significativo. [1] [10]
Entre el 5 y el 10% de las personas con hemofilia A se ven afectadas porque producen una versión disfuncional de la proteína factor VIII , mientras que el resto se ve afectado porque produce factor VIII en cantidades insuficientes (deficiencia cuantitativa). [10] De aquellos que tienen deficiencia grave (definida como <1% de actividad del factor VIII), entre el 45 y el 50% tienen la misma mutación, una inversión dentro del gen del factor VIII que da como resultado la eliminación total de la producción de proteína. [10]
Dado que ambas formas de hemofilia pueden ser causadas por una variedad de mutaciones diferentes, el diagnóstico inicial y la clasificación se realizan mediante la medición de la actividad proteica en lugar de pruebas genéticas , aunque se recomiendan pruebas genéticas para evaluar a los miembros de la familia una vez que se identifica un caso conocido de hemofilia. [1] [10] Aproximadamente el 30% de los pacientes no tienen antecedentes familiares; su enfermedad presumiblemente es causada por nuevas mutaciones. [11]
El diagnóstico de hemofilia A puede sospecharse cuando las pruebas de coagulación revelan un aumento del tiempo de tromboplastina parcial (TTP) en el contexto de un tiempo de protrombina (TP) y un tiempo de sangrado normales . Las pruebas de TTP son el primer análisis de sangre que se realiza cuando se indica hemofilia. [12] Sin embargo, el diagnóstico se realiza en presencia de niveles muy bajos de factor VIII. Con frecuencia hay antecedentes familiares , aunque no es esencial. Recientemente, se han puesto a disposición pruebas genéticas para determinar el riesgo de un individuo de contraer o transmitir hemofilia. El diagnóstico de hemofilia A también incluye un nivel de gravedad, que puede variar de leve a grave según la cantidad de factor VIII activo y funcional detectado en la sangre. Los niveles de factor VIII normalmente no cambian a lo largo de la vida de un individuo. La hemofilia A grave es la gravedad más común y se presenta en la mayoría de las personas afectadas. Las personas con hemofilia leve a menudo experimentan pocos o ningún episodio de sangrado, excepto en el caso de un traumatismo grave (es decir, extracción dental o cirugía ). [1]
Existen numerosas mutaciones diferentes que pueden causar hemofilia A, debido a diferencias en los cambios en el gen del factor VIII (y la proteína resultante). Las personas con hemofilia a menudo tienen algún nivel de factor de coagulación activo. Las personas con menos del 1% de factor activo se clasifican como hemofilia grave , aquellas con un 1-5% de factor activo tienen hemofilia moderada y aquellas con hemofilia leve tienen entre un 5-40% de los niveles normales de factor de coagulación activo. [13]
Dos de los diagnósticos diferenciales más comunes son la hemofilia B , que es una deficiencia del factor IX , y la enfermedad de von Willebrand , que es una deficiencia del factor von Willebrand (necesario para el funcionamiento adecuado del factor VIII [14] ); también se considera la hemofilia C. [3]
La mayoría de las personas con hemofilia grave requieren una suplementación regular con concentrado de plasma intravenoso de factor VIII o efanesoctocog alfa , un concentrado de factor VIII (FVIII) derivado de ADN recombinante, independiente del factor von Willebrand (VWF), que ha demostrado prevenir el sangrado en niños y adultos. [15] [16] La dosis y la frecuencia del tratamiento con concentrado de plasma de factor VIII pueden ser variables y determinarse individualmente; [6] la dosis de efanesoctocog alfa que se ha demostrado eficaz es una inyección intravenosa de 50 UI por kilogramo de peso corporal una vez por semana.
En los niños, puede ser necesario insertar un puerto intravenoso de fácil acceso [17] para minimizar la canulación intravenosa traumática frecuente . Estos dispositivos han hecho que la profilaxis en la hemofilia sea mucho más fácil para las familias porque se eliminan los problemas de encontrar una vena para la infusión varias veces a la semana. Sin embargo, existen riesgos relacionados con su uso, el más preocupante es el de la infección; los estudios difieren, pero algunos muestran una tasa de infección alta. [18] Estas infecciones generalmente se pueden tratar con antibióticos intravenosos , pero a veces se debe retirar el dispositivo [19] , además, hay otros estudios que muestran un riesgo de formación de coágulos en la punta del catéter, lo que lo vuelve inútil. Algunas personas con hemofilia grave, y la mayoría con hemofilia moderada y leve, tratan solo cuando es necesario sin un programa profiláctico regular. [20] Los hemofílicos leves a menudo controlan su condición con desmopresina , un fármaco que libera el factor VIII almacenado en las paredes de los vasos sanguíneos. [21]
Si es necesario anestesiar para procedimientos dentales, el bloqueo nervioso (normalmente del nervio alveolar inferior) solo debe administrarse después de aumentar los niveles de factor de coagulación mediante una terapia de reemplazo adecuada, ya que existe un riesgo de sangrado en los músculos junto con un posible compromiso de las vías respiratorias debido a un hematoma en el espacio retromolar o pterigoideo. Se debe considerar la técnica intraligamentaria o la técnica interósea en lugar del bloqueo mandibular. La articaína se ha utilizado como infiltración bucal para anestesiar los molares inferiores. Una infiltración lingual también requiere un reemplazo de factor adecuado, ya que la inyección se realiza en un área con un rico plexo de vasos sanguíneos y la aguja no está adyacente al hueso. [22]
En diciembre de 2017, se informó que los médicos habían utilizado una nueva forma de terapia genética para tratar la hemofilia A. [23] [24] [25]
El anticuerpo monoclonal emicizumab fue aprobado por la FDA en 2017 para el tratamiento de la hemofilia A. [26]
En julio de 2024, un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine demostró que la profilaxis con efanesoctocog alfa , una proteína recombinante del factor VIII humano bioingeniería para niños con hemofilia A grave podría tener un beneficio terapéutico que conduzca a una prevención eficaz del sangrado. [27] [28]
Dos estudios holandeses han seguido a pacientes con hemofilia durante varios años. [29] [30] Ambos estudios encontraron que las infecciones virales eran comunes en los hemofílicos debido a las frecuentes transfusiones de sangre que los ponían en riesgo de contraer infecciones transmitidas por la sangre , como el VIH , la hepatitis B y la hepatitis C. En el último estudio que siguió a los pacientes desde 1992 hasta 2001, la esperanza de vida masculina era de 59 años. Si se excluían los casos con infecciones virales conocidas, la esperanza de vida era de 72 años, cercana a la de la población general. El 26% de los casos murió de SIDA y el 22% de hepatitis C. [30] Sin embargo, estas estadísticas para el pronóstico no son confiables ya que ha habido una marcada mejora en el control de infecciones y la eficacia de los medicamentos antirretrovirales desde que se realizaron estos estudios. [ cita requerida ]
La hemofilia A se presenta aproximadamente en 1 de cada 5.000 varones, [10] mientras que la incidencia de la hemofilia B es de 1 de cada 30.000 en la población masculina, [10] de estos, el 85% tiene hemofilia A y el 15% tiene hemofilia B. [ 10]
