La gangliosidosis GM2, variante AB, es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que provoca la destrucción progresiva de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. Tiene una patología similar a la enfermedad de Sandhoff y a la enfermedad de Tay-Sachs . Las tres enfermedades se clasifican juntas como gangliosidosis GM2 , porque cada enfermedad representa un punto molecular distinto de falla en la activación de la misma enzima, la beta-hexosaminidasa . La variante AB es causada por una falla en el gen que produce un cofactor enzimático para la beta-hexosaminidasa, llamado activador GM2. [2] [3]
Los signos y síntomas de la gangliosidosis GM2, variante AB son idénticos a los de la enfermedad de Tay-Sachs infantil , excepto que las pruebas enzimáticas muestran niveles normales de hexosaminidasa A. [2] La enfermedad de Sandhoff infantil tiene síntomas y pronóstico similares, excepto que hay deficiencia de hexosaminidasa A y hexosaminidasa B. Los bebés con este trastorno suelen tener un aspecto normal hasta los 3 a 6 meses de edad, cuando el desarrollo se ralentiza y los músculos utilizados para el movimiento se debilitan. Los bebés afectados pierden habilidades motoras como darse la vuelta, sentarse y gatear. A medida que avanza la enfermedad, los bebés desarrollan convulsiones, pérdida de visión y audición, retraso mental y parálisis . [4]
Es característica de este trastorno una anomalía oftalmológica llamada mancha rojo cereza, que puede identificarse mediante un examen ocular. Esta mancha rojo cereza es el mismo hallazgo que Warren Tay informó por primera vez en 1881, cuando identificó un caso de enfermedad de Tay-Sachs, y tiene la misma etiología. [5]
El pronóstico de la variante AB es el mismo que el de la enfermedad de Tay-Sachs infantil. Los niños con la variante AB mueren en la infancia o la primera infancia. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en el gen GM2A causan gangliosidosis GM2, variante AB. Esta condición se hereda con un patrón autosómico recesivo . [ cita necesaria ]
El gen GM2A proporciona instrucciones para producir una proteína llamada activador GM2. Esta proteína es necesaria para el funcionamiento normal de la beta-hexosaminidasa A, una enzima crítica en el sistema nervioso que descompone un lípido llamado gangliósido GM2. Si las mutaciones en ambos alelos en este locus alteran la actividad del activador GM2, la beta-hexosaminidasa A no puede realizar su función normal. Como resultado, los gangliósidos se acumulan en el sistema nervioso central hasta que interfieren con los procesos biológicos normales. El daño progresivo causado por la acumulación de gangliósidos conduce a la destrucción de las células nerviosas. [2] [3]
La gangliosidosis GM2, variante AB, es extremadamente rara. A diferencia de la enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Sandhoff, en las que se han descubierto muchos alelos polimórficos mutantes, incluidos alelos de pseudodeficiencia , se han informado muy pocas mutaciones en GM2A. Cuando se informa la variante AB, a menudo ocurre con padres consanguíneos o en poblaciones genéticamente aisladas. [2]
GM2A se expresa en muchos tejidos y se ha informado que la proteína activadora GM2 tiene otras funciones celulares. Debido a que la variante AB rara vez se diagnostica, es probable que la mayoría de las mutaciones de GM2A sean fatales en la etapa de desarrollo embrionario o fetal en homocigotos y compuestos genéticos y, por lo tanto, nunca se observan clínicamente. [ cita necesaria ]
La variante AB se observó clínicamente por primera vez poco después de la caracterización bioquímica de la enfermedad de Tay-Sachs en 1969. Inicialmente se pensó que la enfermedad era causada por alelos variantes del gen HEXA, y Konrad Sandhoff la designó como variante AB en 1971. [6] Enzima Las pruebas de ensayo de pacientes con TSD revelaron algunos casos inusuales de falsos negativos , pacientes que desarrollaron la enfermedad, pero tenían una actividad enzimática normal. En otros casos, los padres que no habían sido examinados como portadores de TSD tuvieron hijos que, sin embargo, enfermaron con los síntomas del TSD infantil clásico. [7]
Finalmente se determinó que la gangliosidosis GM2 podría ser causada por mutaciones en tres genes distintos, uno de los cuales era una proteína activadora. La enfermedad causada por una mutación que desactiva esta proteína se denominó variante AB. [8] En 1992, el gen GM2A se localizó en el cromosoma 5 , [9] y el locus preciso se determinó al año siguiente. [2]
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