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Formaldehído deshidrogenasa

En enzimología , una formaldehído deshidrogenasa ( EC 1.2.1.46) es una enzima que cataliza la reacción química.

formaldehído + NAD + + H 2 O formiato + NADH + H +

Los tres sustratos de esta enzima son formaldehído , NAD + y H2O , mientras que sus tres productos son formiato , NADH y H + .

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre el grupo aldehído u oxo del donante con NAD+ o NADP+ como aceptor. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es formaldehído:NAD+ oxidorreductasa . Otros nombres de uso común incluyen formaldehído deshidrogenasa ligada a NAD+ , s-nitrosoglutatión reductasa (GSNO reductasa) y formaldehído deshidrogenasa dependiente de NAD+ . Esta enzima participa en el metabolismo del metano.

Función ubicua

La S-nitrosoglutatión reductasa (GSNOR) es una alcohol deshidrogenasa (ADH) de clase III codificada por el gen ADH5 en humanos. Es una ADH primordial que se expresa de forma ubicua tanto en plantas como en animales. GSNOR reduce el S-nitrosoglutatión (GSNO) al intermedio inestable, S-hidroxilaminoglutatión, que luego se reorganiza para formar glutatión sulfinamida o, en presencia de GSH, forma glutatión oxidado (GSSG) e hidroxilamina. [1] [2] [3] A través de este proceso catabólico, GSNOR regula las concentraciones celulares de GSNO y desempeña un papel central en la regulación de los niveles de S-nitrosotioles endógenos y en el control de la señalización basada en la nitrosilación de la proteína S. Como ejemplo de señalización basada en S-nitrosilación, Barglow et al. demostró que los S-nitrosilatos de GSNO reducían selectivamente la tiorredoxina en la cisteína 62. [4] La tiorredoxina nitrosilada, a través de la interacción proteína-proteína dirigida, transnitrosila la cisteína del sitio activo de la caspasa-3, inactivando así la caspasa-3 y previniendo la inducción de la apoptosis. [5]

Como podría esperarse de una enzima involucrada en la regulación de los niveles y la señalización de NO, se observan efectos pleiotrópicos en los modelos knockout de GSNOR. La eliminación del gen GSNOR tanto en levaduras como en ratones aumentó los niveles celulares de GSNO y proteínas nitrosiladas, y las células de levadura mostraron una mayor susceptibilidad al estrés nitrosativo. [6] Los ratones nulos muestran niveles elevados de proteínas S-nitrosadas, aumento del número de receptores beta adrenérgicos en pulmón y corazón, [7] disminución de la taquifilaxia a los agonistas del receptor β2-adrenérgico, hiposensibilidad a la metacolina y al estímulo con alérgenos y reducción del tamaño del infarto después de la oclusión del arteria coronaria. [8] [9] Además, los ratones nulos muestran un mayor daño tisular y mortalidad después de la exposición a bacterias o endotoxinas y son hipotensos bajo anestesia pero normotensos en estado consciente. [10] Más relacionado con su actividad alcohol deshidrogenasa, los ratones GSNOR nulos muestran una reducción del 30% en la LD 50 para el formaldehído y una disminución de la capacidad para metabolizar el retinol, aunque de estos estudios se desprende claramente que existen otras vías para el metabolismo de estos compuestos. . [11] [12]

Papel en la enfermedad

Se ha demostrado que GSNOR puede tener un papel importante en enfermedades respiratorias como el asma. La expresión de GSNOR se ha correlacionado inversamente con los niveles de S -nitrosotiol (SNO) en el líquido del revestimiento alveolar del pulmón y con la capacidad de respuesta a la provocación con metacolina en pacientes con asma leve en comparación con sujetos normales. [13] Además, hay SNO reducidos en irrigaciones traqueales en niños asmáticos con insuficiencia respiratoria en comparación con niños normales sometidos a cirugía electiva y las especies de NO están elevadas en pacientes con asma cuando se exponen al antígeno. [14]

La evaluación de la expresión genética de las ADH en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ha mostrado niveles elevados de todas las ADH, pero principalmente de ADH1 y ADH4 (hasta 40 veces mayores). ADH5 mostró un aumento de ~4 veces en la expresión genética. [15]

Estudios estructurales

A finales de 2007, sólo se había resuelto una estructura para esta clase de enzimas, con el código de acceso del PDB 1KOL.

Referencias

  1. ^ Jensen DE, Belka GK, Du Bois GC (abril de 1998). "El S-nitrosoglutatión es un sustrato de la isoenzima alcohol deshidrogenasa de clase III de rata". Bioquímica. J.​ 331 (2): 659–68. doi :10.1042/bj3310659. PMC  1219401 . PMID  9531510.
  2. ^ Hedberg JJ, Griffiths WJ, Nilsson SJ, Höög JO (marzo de 2003). "La reducción de S-nitrosoglutatión por la alcohol deshidrogenasa 3 humana es una reacción irreversible según lo analizado por espectrometría de masas por electropulverización". EUR. J. Bioquímica . 270 (6): 1249–56. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03486.x . PMID  12631283.
  3. ^ Staab CA, Alander J, Morgenstern R, Grafström RC, Höög JO (marzo de 2009). "La cara de Jano de la alcohol deshidrogenasa 3". Química. Biol. Interactuar . 178 (1–3): 29–35. doi :10.1016/j.cbi.2008.10.050. PMID  19038239.
  4. ^ Barglow KT, Knutson CG, Wishnok JS, Tannenbaum SR, Marletta MA (agosto de 2011). "S-nitrosación de tiorredoxina controlada por redox y específica del sitio". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 108 (35): E600–6. doi : 10.1073/pnas.1110736108 . PMC 3167493 . PMID  21849622. 
  5. ^ Mitchell DA, Marletta MA (agosto de 2005). "La tiorredoxina cataliza la S-nitrosación de la cisteína del sitio activo de caspasa-3". Nat. Química. Biol . 1 (3): 154–8. doi :10.1038/nchembio720. PMID  16408020. S2CID  25237455.
  6. ^ Liu L, Hausladen A, Zeng M, Que L, Heitman J, Stamler JS (marzo de 2001). "Una enzima metabólica para el S-nitrosotiol conservada de bacterias a humanos". Naturaleza . 410 (6827): 490–4. Código Bib :2001Natur.410..490L. doi :10.1038/35068596. PMID  11260719. S2CID  21280374.
  7. ^ Whalen EJ, Foster MW, Matsumoto A, Ozawa K, Violin JD, Que LG, Nelson CD, Benhar M, Keys JR, Rockman HA, Koch WJ, Daaka Y, Lefkowitz RJ, Stamler JS (mayo de 2007). "Regulación de la señalización del receptor beta-adrenérgico mediante S-nitrosilación del receptor quinasa 2 acoplado a proteína G". Celúla . 129 (3): 511–22. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.046 . PMID  17482545. S2CID  14171859.
  8. ^ Que LG, Liu L, Yan Y, Whitehead GS, Gavett SH, Schwartz DA, Stamler JS (junio de 2005). "Protección del asma experimental mediante un broncodilatador endógeno". Ciencia . 308 (5728): 1618–21. Código Bib : 2005 Ciencia... 308.1618Q. doi : 10.1126/ciencia.1108228. PMC 2128762 . PMID  15919956. 
  9. ^ Lima B, Lam GK, Xie L, Diesen DL, Villamizar N, Nienaber J, Messina E, Bowles D, Kontos CD, Hare JM, Stamler JS, Rockman HA (abril de 2009). "Los S-nitrosotioles endógenos protegen contra la lesión del miocardio". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 106 (15): 6297–302. Código Bib : 2009PNAS..106.6297L. doi : 10.1073/pnas.0901043106 . PMC 2669330 . PMID  19325130. 
  10. ^ Liu L, Yan Y, Zeng M, Zhang J, Hanes MA, Ahearn G, McMahon TJ, Dickfeld T, Marshall HE, Que LG, Stamler JS (febrero de 2004). "Funciones esenciales de los S-nitrosotioles en la homeostasis vascular y el shock endotóxico". Celúla . 116 (4): 617–28. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00131-X . PMID  14980227. S2CID  17878410.
  11. ^ Molotkov A, Fan X, Deltour L, Foglio MH, Martras S, Farrés J, Parés X, Duester G (abril de 2002). "Estimulación de la producción y el crecimiento de ácido retinoico mediante la alcohol deshidrogenasa Adh3 expresada de forma ubicua". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (8): 5337–42. Código bibliográfico : 2002PNAS...99.5337M. doi : 10.1073/pnas.082093299 . PMC 122770 . PMID  11959987. 
  12. ^ Deltour L, Foglio MH, Duester G (junio de 1999). "Deficiencias metabólicas en ratones mutantes nulos de alcohol deshidrogenasa Adh1, Adh3 y Adh4. Funciones superpuestas de Adh1 y Adh4 en la eliminación de etanol y el metabolismo del retinol en ácido retinoico". J. Biol. química . 274 (24): 16796–801. doi : 10.1074/jbc.274.24.16796 . PMID  10358022.
  13. ^ Que LG, Yang Z, Stamler JS, Lugogo NL, Kraft M (agosto de 2009). "S-nitrosoglutatión reductasa: un regulador importante en el asma humana". Soy. J. Respirar. Crítico. Cuidado médico . 180 (3): 226–31. doi :10.1164/rccm.200901-0158OC. PMC 2724715 . PMID  19395503. 
  14. ^ Dweik RA (junio de 2001). "La promesa y realidad del óxido nítrico en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades pulmonares". Cleve Clin J Med . 68 (6): 486, 488, 490, 493. doi :10.3949/ccjm.68.6.486. PMID  11405609.
  15. ^ Baker SS, Baker RD, Liu W, Nowak Nueva Jersey, Zhu L (2010). "Papel del metabolismo del alcohol en la esteatohepatitis no alcohólica". MÁS UNO . 5 (3): e9570. Código Bib : 2010PLoSO...5.9570B. doi : 10.1371/journal.pone.0009570 . PMC 2833196 . PMID  20221393. 

Otras lecturas