La eravaciclina (TP-434, Xerava ) es un antibiótico sintético halogenado de la clase de las tetraciclinas de Tetraphase Pharmaceuticals. Está estrechamente relacionado con la tigeciclina . Tiene un amplio espectro de actividad que incluye muchas cepas de bacterias resistentes a múltiples fármacos . Recientemente se completaron estudios de fase III en infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) [2] e infecciones complicadas del tracto urinario (cUTI) [3] con resultados mixtos. La eravaciclina recibió la designación de vía rápida por parte de la FDA [4] y actualmente está disponible en EE. UU.
La eravaciclina ha demostrado un amplio espectro de actividad contra una variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidas cepas resistentes a múltiples fármacos, como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Enterobacteriaceae resistente a los carbapenémicos . [5] Actualmente se está formulando para administración intravenosa y oral. [ cita requerida ]
Al igual que otros derivados de la tetraciclina, la eravaciclina es poco activa contra Pseudomonas aeruginosa con una CMI 90 = 16 mcg/mL (rango 0,06-64 mcg/mL) . La eravaciclina mantiene una actividad in vitro contra Enterobacteriaceae que porta el gen mcr-1 responsable de la resistencia a la polimixina b / colistina . [9]
Información de ensayos clínicos actuales y pasados: [1]
El ensayo IGNITE 1 comparó la administración intravenosa dos veces al día de eravaciclina con la administración una vez al día de ertapenem para el tratamiento de la infección por el VIH. Se incluyó a un total de 541 pacientes y la eravaciclina demostró no ser inferior al ertapenem. Se ha planificado un estudio pivotal adicional de fase 3 (IGNITE 4) [10] para finales de 2016 y es probable que los resultados iniciales estén disponibles en el cuarto trimestre de 2017. [11]
En el estudio IGNITE 4 se evaluó la eravaciclina intravenosa dos veces al día (1,0 mg/kg cada 12 horas) en comparación con los pacientes que recibieron meropenem (1 g cada 8 horas). El estudio incluyó a 500 pacientes adultos y el criterio de valoración principal fue la respuesta clínica en la visita de prueba de curación, que se realiza entre 25 y 31 días después de la dosis inicial. El análisis de eficacia primaria se realizó utilizando un margen de no inferioridad del 12,5 % en la población con intención de tratar (micro-ITT) microbiológica. [12] [13]
En julio de 2017, Tetraphase Pharmaceuticals publicó datos de primera línea a través de la prensa que mostraban que las tasas de curación clínica en la población micro-ITT eran del 90,8 % y el 91,2 % para la eravaciclina (n = 195) y el meropenem (n = 205), respectivamente (IC del 95 %: -6,3 %, 5,3 %). El análisis primario se realizó utilizando un margen de no inferioridad del 12,5 % de las poblaciones de pacientes con intención de tratar modificada (MITT) y clínicamente evaluables (CE). Las tasas de curación clínica en la población MITT fueron del 92,4 % y el 91,6 % para la eravaciclina (n = 250) y el meropenem (n = 249), respectivamente (IC del 95 %: -4,1 %, 5,8 %). Las tasas de curación clínica en la población CE fueron del 96,9% y 96,1% para eravaciclina (n = 225) y meropenem (n = 231), respectivamente (IC del 95%: -2,9%, 4,5%). La eravaciclina cumplió con los criterios de valoración de eficacia primarios según las directrices de la FDA y la EMA. Los análisis secundarios fueron consistentes con el resultado primario y lo respaldaron según Tetraphase. [12] No hubo eventos adversos graves (EAG) relacionados con el tratamiento en el ensayo. Las tasas de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) fueron similares en ambos grupos de tratamiento y los eventos adversos (EA) relacionados con el fármaco notificados con mayor frecuencia para la eravaciclina fueron reacciones en el lugar de la infusión, náuseas y vómitos, cada uno de los cuales se produjo a una tasa de menos del 5%. Los patógenos gramnegativos más comunes en el estudio incluyeron Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas y Bacteroides . Los datos completos de IGNITE4 estarán disponibles a medida que la empresa se prepare para presentar su solicitud de nuevo fármaco (NDA) en el primer trimestre de 2018 para el tratamiento con eravaciclina de infecciones intraabdominales complicadas. [12] [13]
El ensayo IGNITE 2 comparó 7 días de eravaciclina IV con levofloxacino IV con la opción de convertir a los pacientes de cualquiera de los grupos a terapia oral después de 3 días para cUTI. En general, la eravaciclina fue inferior a la levofloxacina en la tasa de respuesta (60,4 vs 66,9%); sin embargo, se observó que los pacientes que completaron la terapia con la formulación IV tuvieron tasas de respuesta más altas, lo que sugiere problemas de formulación con la opción oral. [14] Debido al desempeño de la formulación IV, se planea un ensayo de fase 3 adicional para respaldar una NDA complementaria para la indicación cUTI. [11]
IGNITE3 está actualmente en marcha desde enero de 2017 y se espera que finalice en diciembre de 2018. Este estudio evalúa la eravaciclina intravenosa (1,5 mg/kg cada 24 horas) en comparación con ertapenem (1 g cada 24 horas) para el tratamiento de cUTI. IGNITE3 está inscribiendo actualmente a aproximadamente 1000 pacientes que serán aleatorizados 1:1 para recibir eravaciclina intravenosa o ertapenem durante un mínimo de 5 días y luego serán elegibles para la transición a levofloxacino oral . [16] Los criterios de valoración primarios son la proporción de participantes en la población con intención de tratar microbiológica (micro-ITT) que demuestra curación clínica y éxito microbiológico al final de la visita intravenosa (EOI) [Marco de tiempo: visita EOI (dentro de 1 día de la finalización del tratamiento intravenoso con el fármaco del estudio)] y la proporción de participantes en la población micro-ITT que demuestra curación clínica y éxito microbiológico en la visita de prueba de curación (TOC) [Marco de tiempo: visita TOC (14 a 17 días después de la aleatorización)]. Con criterios de valoración secundarios (resultados) que prueban la proporción de participantes en la población con intención de tratar modificada microbiológica (micro-MITT) y la población microbiológicamente evaluable (ME) que demuestra éxito microbiológico en la visita TOC [Marco de tiempo: visita TOC (14 a 17 días después de la aleatorización)] [15]
Tetraphase Pharmaceuticals Inc. está desarrollando eravaciclina y se comercializa con el nombre comercial Xerava en Estados Unidos. [ cita requerida ]
