La entosis (del griego ἐντός entos , "dentro" y -ωσις -osis , "proceso de desarrollo") es la invasión de una célula viva en el citoplasma de otra célula . [1] El proceso fue descubierto por Overholtzer et al . como se informó en Cell . [2]
Las células entóticas, también conocidas como estructuras célula dentro de célula, se activan por la pérdida de adhesión a la matriz extracelular (ECM). Esta internalización de una célula por otra depende de las uniones adherentes y está impulsada por un proceso dependiente de Rho , que involucra la polimerización de actina y la actividad de miosina II en la célula internalizada. [2] Las uniones adherentes unen las células entre sí uniendo los complejos de proteína transmembrana de cadherina de las células adyacentes al citoesqueleto. Cuando ciertos tipos de células se desprenden de la ECM y han perdido la adhesión, la fuerza de compactación entre células vecinas puede hacer que empujen a sus vecinas, formando las características estructuras célula dentro de célula. [3] Aunque las estructuras célula dentro de célula se refieren comúnmente a la interacción entre dos células vecinas, se ha observado entosis que involucra a más de dos células. En el caso de una estructura entótica formada entre tres células, la célula del medio actúa como célula internalizante y célula huésped externa simultáneamente. [3]
La aneuploidía , una condición en la que la no disyunción da lugar a gametos con un número anormal de cromosomas , [4] es uno de los fenotipos más frecuentes de tumores humanos. La causa subyacente de la aneuploidía sigue siendo muy debatida; sin embargo, se ha demostrado que la entosis altera la citocinesis (división citoplasmática) y desencadena la formación de células aneuploides. [1] Esto estaría en línea con investigaciones anteriores, ya que las estructuras de célula en célula se han observado ampliamente en el estudio centrado de muchos tumores humanos, incluidos los carcinomas de pulmón, mama y estroma endometrial. [2]
Una célula atrapada por entosis está inicialmente viva y puede dividirse dentro de la célula que la ha envuelto. En ocasiones, la célula huésped liberará la célula entósica, [5] pero la mayoría de las células internalizadas finalmente mueren. [3] Las células normales pueden matarse a sí mismas mediante apoptosis , a la que sigue la ingestión programada y fagocítica de los restos de la célula por otra. La entosis difiere mucho de la apoptosis en que el proceso entósico exhibe un comportamiento que se asemeja mucho a la invasión celular en lugar de la ingestión celular. [2] Las células cancerosas evitan de forma adaptativa la apoptosis, lo que les permite vivir y multiplicarse indefinidamente, lo que dificulta el diseño de medicamentos que maten eficazmente los tumores. Por lo tanto, la entosis actúa como un mecanismo de muerte celular no apoptótico y posiblemente podría ser una nueva forma en la que se pueden matar las células cancerosas. [3]
El mecanismo del canibalismo celular entósico es un proceso complejo de biología celular. El proceso se inicia cuando las células epiteliales forman uniones adherentes , a lo que le sigue la generación de contractilidad por actomiosina. La combinación de estos procesos impulsa la engullición celular por parte de la célula vecina. Después de la internalización, la célula interna suele morir y ser digerida por la célula externa. Este proceso implica autofagia no canónica, formación de lisosomas y recuperación de nutrientes. En general, la entosis depende en gran medida de los cambios en la estructura del citoesqueleto y de las fuerzas biofísicas durante la creación de estructuras célula dentro de la célula. Durante el proceso de digestión y muerte de la célula interna se emplean nuevas vías de degradación y señalización. [6]
Se ha descubierto que la entosis es un mecanismo diferente para que las células cancerosas formen estructuras célula-en-célula en los sitios tumorales. El proceso de entosis en las células cancerosas está mediado por la E-cadherina y la P-cadherina. Dado que las cadherinas suelen crear uniones homolíticas entre células, se cree que el proceso se produce principalmente entre células homólogas. Después de que se median las adhesiones entre células, las células engullidas promueven su propia absorción en la célula vecina. Además, promueven el proceso de ingestión a través de la polimerización de actina y la contracción de miosina. La contracción de actomisina de la célula invasora (célula externa) está regulada por controladores o tensión celular como RhoA , además acumulan actina y miosina en la corteza celular que genera la tensión mecánica que genera el mecanismo de invasión célula-en-célula. El mecanismo de entosis puede tener potencialmente una implicación energética sustancial en las células cancerosas en comparación con otros mecanismos de muerte celular y engullimiento. Una parte crucial del proceso es la participación activa de las células invasoras, lo que no sucede en otras formas de engullimiento celular. Esto permite que el mecanismo se dirija selectivamente a las células vivas, excluyendo las células muertas o el material no vivo, como los restos celulares. Después de la internalización, las células engullidas son eliminadas por la célula huésped tras la maduración de la vacuola entósica que encapsula la célula entósica. La maduración de la vacuola entósica implica la modificación por las proteínas de la vía de la autofagia, seguida de la fusión de los lisosomas y la muerte y degradación de la célula interna dentro de la célula huésped. En este mecanismo, las proteínas de la vía de la autofagia desempeñan un papel importante al eliminar los nutrientes extracelulares derivados de la muerte celular interna. Las células internalizadas también pueden sufrir destinos alternativos, como la apoptosis o el escape ileso de la célula huésped. En muestras de cáncer clínico, se ha encontrado evidencia de fragmentación del ADN, lo que sugiere que la muerte celular no apoptótica puede ser un destino común para las células entósicas en los cánceres humanos. [8] La entosis se correlaciona con un peor pronóstico del cáncer en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma anal, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma ductal pancreático y algunos carcinomas ductales de mama. [9] En el cáncer de mama, la entosis se correlaciona con dos factores pronósticos clásicos del cáncer de mama (HER2 y Ki67). [10] En el análisis de la entosis del caso clínico, los cálculos de la frecuencia de entosis mostraron que la frecuencia más alta de entosis es durante la formación de metástasis y cuando el proceso neoplásico está muy avanzado, la frecuencia de las estructuras de entosis disminuye. [11] Este resultado sugiere que la entosis puede ser un proceso regulado dependiendo de la estadificación.