La displasia campomélica ( CMD ) es un trastorno genético caracterizado por la curvatura de los huesos largos y muchas otras características esqueléticas y extraesqueléticas. [1] Puede ser letal en el período neonatal debido a la insuficiencia respiratoria , pero la gravedad de la enfermedad es variable y una proporción significativa de los pacientes sobrevive hasta la edad adulta. El nombre se deriva de las raíces griegas campo (o campto ), que significa doblado, y melia , que significa miembro. Un aspecto inusual de la enfermedad es que hasta dos tercios de los hombres con genotipo 46,XY afectados muestran una variedad de trastornos del desarrollo sexual (DSD) y ambigüedades genitales o incluso pueden desarrollarse como mujeres fenotípicas normales como en una reversión completa del sexo 46 XY . Una forma atípica de la enfermedad con ausencia de extremidades arqueadas se llama, prosaicamente, displasia campomélica acampomelica (ACD) y se encuentra en aproximadamente el 10% de los pacientes, particularmente aquellos que sobreviven el período neonatal . [ cita necesaria ]
Si bien la presentación definitiva de la enfermedad es un paciente con miembros inferiores arqueados y reversión del sexo en hombres 46,XY, existen otros criterios clínicos que pueden usarse, en ausencia de estas características, para hacer el diagnóstico. Los pacientes pueden presentar extremidades inferiores acortadas y anguladas, pelvis estrecha y orientada verticalmente, cabeza agrandada, mandíbula de tamaño insuficiente, paladar hendido, puente nasal plano, orejas de implantación baja y pie zambo. En las radiografías, los omóplatos poco desarrollados, las caderas dislocadas, los pedículos vertebrales hipoplásicos en la región torácica, 11 pares de costillas en lugar de 12 o la cifosis de la columna cervical son pistas diagnósticas útiles. La dificultad respiratoria puede ser causada por una tráquea poco desarrollada que colapsa al inhalar o por un desarrollo insuficiente de la caja torácica. [ cita necesaria ]
La CMD es comúnmente causada por anomalías cromosómicas en o alrededor del gen SOX9 en el brazo largo del cromosoma 17 , específicamente en la posición 17q24, que generalmente surgen espontáneamente o mutaciones de novo . Además, se han identificado numerosas variantes de un solo nucleótido que involucran al gen SOX9 y que causan alguna forma de CMD. El gen SOX9 codifica un factor de transcripción proteico que, cuando se expresa en la etapa embrionaria , desempeña un papel importante en la determinación de las características sexuales e influye en gran medida en el desarrollo esquelético. Cuando el gen SRY del cromosoma Y se expresa en embriones humanos, comienza una cascada de interacciones genéticas controladas por SOX9 que finalmente conduce al género masculino. [ cita necesaria ] . Cualquier mutación dentro de la región codificante de SOX9 puede causar displasia campomélica y el 75% de las mutaciones reportadas conducen a una inversión sexual.
Cuatro clases principales de mutaciones heterocigotas en SOX9 pueden causar CMD: sustituciones de aminoácidos en la caja HMG , truncamientos o cambios de marco que alteran el extremo C-terminal, mutaciones en la unión de empalme y translocaciones cromosómicas . Además, las mutaciones anteriores a SOX9 también pueden causar CMD. Varios investigadores han informado sobre elementos de control que actúan en cis aguas arriba de SOX9 . Los puntos de interrupción de la translocación dispersos en 1 Mb proximal a SOX9 indican la presencia de una región de control extendida. [ cita necesaria ]
La falta de correlación entre mutaciones genéticas específicas y el fenotipo observado , particularmente en lo que respecta a la inversión de sexo, da una evidencia clara de la expresividad variable de la enfermedad.
Las formas más leves de la enfermedad, observadas en quienes viven más allá del período neonatal y en aquellos con ACD, tal vez puedan atribuirse al mosaicismo somático , particularmente en aquellos con mutaciones dentro de la región codificante SOX9 . [2] Las aberraciones cromosómicas en las regiones de control aguas arriba o la actividad residual de la proteína SOX9 mutante también podrían ser responsables de las formas más leves de la enfermedad. [2] Los sobrevivientes a largo plazo de CMD tienen significativamente más probabilidades de tener mutaciones de translocación e inversión aguas arriba de SOX9 en lugar de mutaciones en la región codificante de SOX9 en sí. [ cita necesaria ]
El diagnóstico ecográfico intrauterino es posible cuando son evidentes rasgos característicos como fémur y tibia arqueados bilateralmente, pies zambos, curvatura prominente del cuello, tórax en forma de campana, dilatación pélvica y/o mandíbula de tamaño insuficiente. [3] Las técnicas radiográficas generalmente se utilizan sólo después del nacimiento y también se basan en características físicas prototípicas. [4] Sin embargo, los huesos doblados son un signo inespecífico y la mayoría de los fetos con huesos doblados tendrán afecciones distintas a la displasia campomélica [5]
El cribado genético se puede realizar mediante estudios de hibridación genómica comparativa (CGH) utilizando micromatrices de ADN y mediante PCR y secuenciación del gen SOX9 completo . Se han identificado muchos puntos de ruptura de translocación diferentes y aberraciones cromosómicas relacionadas en pacientes con CMD.
En más de la mitad de los casos, la muerte se produce en el periodo neonatal por dificultad respiratoria , generalmente relacionada con el tamaño pequeño del tórax o el desarrollo insuficiente de la tráquea y otras estructuras de las vías respiratorias superiores. [2]
Entre los sobrevivientes de CMD, las malformaciones esqueléticas cambian con el tiempo para incluir un empeoramiento de la escoliosis o cifosis, lo que resulta en una disminución del tamaño del tronco en relación con la longitud de las extremidades. También se observan a menudo daños neurológicos, como compresión de la médula espinal y sordera . Incluso entre los supervivientes del período prenatal, los pacientes con CMD han acortado su esperanza de vida debido a problemas respiratorios permanentes. Aquellos pacientes con genitales ambiguos o inversión sexual al nacer, por supuesto, mantienen ese estado y son estériles o tienen una fertilidad reducida. [ cita necesaria ]
La displasia campomélica tiene una incidencia reportada de 0,05 a 0,09 por 10.000 nacidos vivos. [ cita necesaria ]