La difuncionalización vecinal se refiere a una reacción química que implica transformaciones en dos centros adyacentes (más comúnmente carbonos). Esta transformación se puede lograr en compuestos carbonílicos α,β-insaturados mediante la adición conjugada de un nucleófilo a la posición β seguida de la captura del enolato resultante con un electrófilo en la posición α. Cuando el nucleófilo es un enolato y el electrófilo un protón , la reacción se denomina adición de Michael . [1]
Las reacciones de difuncionalización vecinal, por lo general, conducen a nuevos enlaces en dos átomos de carbono adyacentes. A menudo, esto ocurre de manera estereocontrolada, en particular si ambos enlaces se forman simultáneamente, como en la reacción de Diels-Alder . Los dobles enlaces activados representan un punto de apoyo útil para la difuncionalización vecinal porque pueden actuar como nucleófilos y electrófilos (un carbono es necesariamente pobre en electrones y el otro rico en electrones). En presencia de un nucleófilo y un electrófilo, entonces, los dos carbonos de un doble enlace pueden actuar como un "relé", mediando el flujo de electrones del nucleófilo al electrófilo con la formación de dos enlaces químicos, en lugar del habitual.
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Muy a menudo, el nucleófilo empleado en este contexto es un compuesto organometálico y el electrófilo es un haluro de alquilo .
El mecanismo se desarrolla en dos etapas: adición β-nucleofílica al compuesto carbonílico insaturado, seguida de sustitución electrofílica en el carbono α del enolato resultante .
Cuando el nucleófilo es un reactivo organometálico, los mecanismos del primer paso pueden variar. En algunos casos no está claro si las reacciones se producen por mecanismos iónicos o radicales. [2] Las investigaciones han demostrado que el segundo paso puede incluso realizarse mediante transferencias de un solo electrón cuando el potencial de reducción del electrófilo es bajo. [3] A continuación se muestra un esquema general que incluye intermediarios iónicos.
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Los organocupratos de litio sufren adición oxidativa a enonas para dar, después de la eliminación reductora de una especie de organocobre (III), enolatos de litio β-sustituidos. [4]
En cualquier caso, el segundo paso se describe bien en todos los casos como la reacción de un enolato con un electrófilo. Los dos pasos pueden llevarse a cabo como operaciones experimentales distintas si el enolato formado inicialmente se protege después de la β-adición. Sin embargo, si los dos pasos no son distintos, el contraión del enolato está determinado por el contraión del material de partida nucleófilo y puede influir profundamente en la reactividad del enolato.
El control del enfoque estérico es común en las reacciones de adición conjugada. Por lo tanto, en sustratos cíclicos, es común una relación trans entre los sustituyentes en los carbonos α y β. La configuración en la posición α es menos predecible, especialmente en los casos en que puede ocurrir la epimerización. Sobre la base del control del enfoque estérico, se predice que el nuevo sustituyente α será trans con respecto al nuevo sustituyente β, y esto se observa en varios casos. [5]
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Los reactivos organocúpricos son los nucleófilos más comunes para el paso de adición β. Estos reactivos se pueden generar catalíticamente en presencia de reactivos de Grignard utilizando sales de cobre (I) o de cobre (II). [6]
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Los reactivos de cobre también se pueden utilizar estequiométricamente y, entre ellos, los organocupratos son los más comunes (son más reactivos que los compuestos neutros de organocobre(I) correspondientes). El contraión cuprato puede afectar la adición y la posterior reacción de enolato de formas sutiles. [7] Las adiciones que involucran cupratos de orden superior deben ser extinguidas con un haluro de sililo antes de la alquilación. [8](5)
Cuando se emplean cupratos asimétricos, el grupo cuyo enlace carbono-cobre contiene menos carácter s casi siempre se transfiere a la posición β. Sin embargo, existen algunas excepciones. [9] En el ejemplo siguiente, la realización de la reacción en THF condujo a la transferencia de la fracción de vinilo, mientras que otros solventes promovieron la transferencia de metilo.
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Los enolatos también pueden utilizarse como nucleófilos en reacciones de difuncionalización vecinal. Para evitar la simple adición de Michael (que culmina en la protonación del intermediario enolato), la captura por el electrófilo debe ser intramolecular. [10]
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Las consideraciones sobre el electrófilo deben tener en cuenta la naturaleza del enolato conjugado generado después del primer paso. Se deben utilizar agentes alquilantes relativamente reactivos, especialmente en casos que impliquen la adición de cupratos (los enolatos resultantes de la adición de cupratos a menudo no son reactivos). Se deben evitar los electrófilos oxófilos si se desea la alquilación de C. Los electrófilos también deben carecer de hidrógenos lo suficientemente ácidos como para ser desprotonados por un enolato.
Las cetonas cíclicas α,β-insaturadas son los sustratos más comúnmente empleados para la difuncionalización vecinal. Tienden a ser más reactivas que los análogos acíclicos y sufren menos adición directa que los aldehídos. Se pueden utilizar amidas y ésteres para fomentar la adición conjugada en casos en los que la adición directa puede ser competitiva (como en la adición de compuestos de organolitio). [11]
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Debido a que el paso de adición es altamente sensible a los efectos estéricos, es probable que los sustituyentes β ralenticen la reacción. Los sustratos acetilénicos y alénicos reaccionan para dar productos con cierta insaturación retenida. [12] [13]
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En la literatura existe una gran cantidad de ejemplos de difuncionalización vecinal de compuestos carbonílicos insaturados. En un ejemplo, se empleó la difuncionalización de la lactona insaturada 1 en el camino hacia el isostegano. Esta transformación se logró en un solo paso. [14]
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Debido a que la reacción crea dos nuevos enlaces con un grado moderadamente alto de estereocontrol, representa un método sintético altamente convergente.
Los nucleófilos organometálicos utilizados para las adiciones conjugadas se preparan con mayor frecuencia in situ . Es necesario el uso de equipo anhidro y atmósfera inerte. Debido a que estos factores a veces son difíciles de controlar y la concentración de los reactivos recién preparados puede variar sustancialmente, son necesarios métodos de titulación para verificar la pureza de los reactivos. Existe una serie de metodologías de titulación eficientes. [15]
Por lo general, las difuncionalizaciones vecinales se llevan a cabo en un solo paso, sin la intermediación de un enolato protegido neutro. Sin embargo, en casos específicos puede ser necesario proteger el intermediario de la adición β. Sin embargo, antes de llegar a este punto, se pueden realizar pruebas de disolventes y nucleófilos, ajustes del orden de adición y ajustes de contraiones para optimizar el proceso en un solo paso para una combinación particular de compuesto carbonílico, nucleófilo y agente alquilante (o acilante). Los ajustes de disolventes entre los dos pasos son comunes; si se utiliza un disolvente, el tetrahidrofurano es el disolvente de elección. Se deben evitar los disolventes apróticos polares para el paso de adición conjugada. Con respecto a la temperatura, las adiciones conjugadas generalmente se llevan a cabo a bajas temperaturas (-78 °C), mientras que las alquilaciones se llevan a cabo a temperaturas ligeramente más altas (0 a -30 °C). Los agentes alquilantes menos reactivos pueden requerir temperatura ambiente.
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A 6,25 g (50 mmol) de 4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona y 0,5 g (5,6 mmol) de cianuro cuproso en 400 mL de éter dietílico a –23° bajo argón se añadieron 100 mL (~0,75 M en éter dietílico) de yoduro de 5-trimetilsilil-4-pentinilmagnesio durante 4 horas. Se añadió cloroformiato de metilo (8 mL, 100 mmol) y se continuó agitando durante 1 hora a –23° y 0,5 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadió ácido clorhídrico (100 mL, 2,0 M) y la fase orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio . Se eliminó el disolvente y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando éter dietílico al 5% – éter de petróleo para dar 3,3-dimetil-6-oxo-2-[5-(trimetilsilil)-4-pentinil]ciclohexanocarboxilato de metilo, 9,66 g (60%). IR 2000, 2140, 1755, 1715, 1660, 1615, 1440, 1280, 1250, 1225, 1205 y 845 cm–1; 1H RMN ( CDCl 3 ) δ 0,13 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,2–2,3 (m, 11H), 3,74 (s, 3H). Anal. Calc. para C 18 H 30 O 3 Si: C, 67,05; H, 9,4. Encontrado: C, 67,1; H, 9,65.