La conectividad funcional dinámica ( DFC ) se refiere al fenómeno observado de que la conectividad funcional cambia en un corto período de tiempo. La conectividad funcional dinámica es una expansión reciente del análisis de conectividad funcional tradicional que generalmente asume que las redes funcionales son estáticas en el tiempo. La DFC está relacionada con una variedad de diferentes trastornos neurológicos y se ha sugerido que es una representación más precisa de las redes cerebrales funcionales. La herramienta principal para analizar la DFC es la fMRI , pero la DFC también se ha observado con varios otros medios. La DFC es un desarrollo reciente dentro del campo de la neuroimagen funcional cuyo descubrimiento fue motivado por la observación de la variabilidad temporal en el creciente campo de la investigación de la conectividad en estado estable.
La conectividad funcional se refiere a la relación funcionalmente integrada entre regiones cerebrales separadas espacialmente. A diferencia de la conectividad estructural que busca conexiones físicas en el cerebro, la conectividad funcional está relacionada con patrones similares de activación en diferentes regiones cerebrales independientemente de la aparente conectividad física de las regiones. [1] Este tipo de conectividad se descubrió a mediados de la década de 1990 y se ha observado principalmente utilizando fMRI y tomografía por emisión de positrones . [2] La conectividad funcional generalmente se mide durante fMRI en estado de reposo y generalmente se analiza en términos de correlación, coherencia y agrupamiento espacial basado en similitudes temporales. [3] Estos métodos se han utilizado para demostrar que la conectividad funcional está relacionada con el comportamiento en una variedad de tareas diferentes y que tiene una base neuronal. Estos métodos asumen que las conexiones funcionales en el cerebro permanecen constantes en un corto tiempo durante una tarea o período de recopilación de datos.
Los estudios que mostraron cambios dependientes del estado cerebral en la conectividad funcional fueron los primeros indicadores de que la variación temporal en la conectividad funcional puede ser significativa. Varios estudios a mediados de la década de 2000 examinaron los cambios en la conectividad funcional que estaban relacionados con una variedad de causas diferentes, como las tareas mentales, [4] el sueño, [5] y el aprendizaje. [6] Estos cambios a menudo ocurren dentro del mismo individuo y son claramente relevantes para el comportamiento. La conectividad funcional dependiente del estado ahora se ha investigado en una variedad de contextos diferentes con muchas herramientas de análisis. Se ha demostrado que está relacionada tanto con el comportamiento como con la actividad neuronal. Algunos investigadores creen que puede estar muy relacionada con el pensamiento o la conciencia de alto nivel. [3]
Debido a que la DFC es un campo tan nuevo, gran parte de la investigación relacionada con ella se lleva a cabo para validar la relevancia de estos cambios dinámicos en lugar de explorar sus implicaciones; sin embargo, se han realizado muchos hallazgos críticos que ayudan a la comunidad científica a comprender mejor el cerebro. El análisis de la conectividad funcional dinámica ha demostrado que, lejos de ser completamente estáticas, las redes funcionales del cerebro fluctúan en la escala de segundos a minutos. Estos cambios generalmente se ven como movimientos de un estado de corto plazo a otro, en lugar de cambios continuos. [3] Muchos estudios han mostrado patrones reproducibles de actividad de red que se mueven por todo el cerebro. Estos patrones se han visto tanto en animales como en humanos, y están presentes solo en ciertos puntos durante una sesión de escáner. [7] Además de mostrar estados cerebrales transitorios, el análisis de DFC ha mostrado una organización jerárquica distintiva de las redes del cerebro. La conectividad entre regiones bilateralmente simétricas es la forma más estable de conectividad en el cerebro, seguida de otras regiones con conexiones anatómicas directas. Las redes de conectividad funcional de estado estable existen y tienen relevancia fisiológica , pero tienen menos estabilidad temporal que las redes anatómicas. Por último, algunas redes funcionales son lo suficientemente fugaces como para que solo se las pueda ver mediante el análisis DFC. Estas redes también poseen relevancia fisiológica, pero son mucho menos estables temporalmente que las otras redes del cerebro. [8]
El análisis de ventana deslizante es el método más común utilizado en el análisis de la conectividad funcional, introducido por primera vez por Sakoglu y Calhoun en 2009, y aplicado a la esquizofrenia. [9] [10] [11] [12] El análisis de ventana deslizante se realiza realizando un análisis en un número determinado de exploraciones en una sesión de fMRI. El número de exploraciones es la longitud de la ventana deslizante. Luego, la ventana definida se mueve una cierta cantidad de exploraciones hacia adelante en el tiempo y se realiza un análisis adicional. El movimiento de la ventana generalmente se referencia en términos del grado de superposición entre ventanas adyacentes. Uno de los principales beneficios del análisis de ventana deslizante es que casi cualquier análisis de estado estable también se puede realizar utilizando una ventana deslizante si la longitud de la ventana es lo suficientemente grande. El análisis de ventana deslizante también tiene el beneficio de ser fácil de entender y, en algunos sentidos, más fácil de interpretar. [3] Como el método de análisis más común, el análisis de ventana deslizante se ha utilizado de muchas maneras diferentes para investigar una variedad de diferentes características e implicaciones de DFC. Para poder interpretarlos con precisión, los datos del análisis de ventana deslizante generalmente deben compararse entre dos grupos diferentes. Los investigadores han utilizado este tipo de análisis para mostrar diferentes características de DFC en pacientes enfermos y sanos, en personas con un rendimiento alto y bajo en tareas cognitivas y entre estados cerebrales a gran escala.
Uno de los primeros métodos utilizados para analizar la DFC fue el análisis de patrones de imágenes fMRI para demostrar que existen patrones de activación en regiones cerebrales separadas espacialmente que tienden a tener actividad sincrónica. Ha quedado claro que existe una periodicidad espacial y temporal en el cerebro que probablemente refleja algunos de los procesos constantes del cerebro. Se ha sugerido que los patrones repetitivos de información de red explican entre el 25 y el 50 % de la varianza en los datos fMRI BOLD. [7] [13] Estos patrones de actividad se han observado principalmente en ratas como una onda que se propaga de actividad sincronizada a lo largo de la corteza. También se ha demostrado que estas ondas están relacionadas con la actividad neuronal subyacente y se ha demostrado que están presentes tanto en humanos como en ratas. [7]
Partiendo de los enfoques tradicionales, recientemente se introdujo un método eficiente para analizar patrones de activación funcional que cambian rápidamente y que transforma los datos fMRI BOLD en un proceso puntual. [14] [15] Esto se logra seleccionando para cada vóxel los puntos de inflexión de la señal BOLD (es decir, los picos). Estos pocos puntos contienen una gran parte de la información relativa a la conectividad funcional, ya que se ha demostrado que, a pesar de la tremenda reducción en el tamaño de los datos (> 95%), se compara muy bien con las inferencias de conectividad funcional [16] [17] obtenidas con métodos estándar que utilizan la señal completa.
El gran contenido de información de estos pocos puntos es coherente con los resultados de Petridou et al. [18], quienes demostraron la contribución de estos "eventos espontáneos" a la fuerza de correlación y los espectros de potencia de las fluctuaciones espontáneas lentas mediante la deconvolución de la función de respuesta hemodinámica de la tarea a partir de los datos en reposo. Posteriormente, se aplicaron con éxito principios similares bajo el nombre de patrones de coactivación (CAP). [19] [20] [21]
El análisis de tiempo-frecuencia se ha propuesto como un método de análisis capaz de superar muchos de los desafíos asociados con las ventanas deslizantes. A diferencia del análisis de ventana deslizante, el análisis de tiempo-frecuencia permite al investigador investigar simultáneamente la información de frecuencia y amplitud. La transformada wavelet se ha utilizado para realizar análisis DFC que ha validado la existencia de DFC al mostrar sus cambios significativos en el tiempo. Este mismo método se ha utilizado recientemente para investigar algunas de las características dinámicas de las redes aceptadas. Por ejemplo, el análisis de tiempo-frecuencia ha demostrado que la anticorrelación entre la red en modo predeterminado y la red positiva para la tarea no es constante en el tiempo, sino que es un estado temporal. [22] El análisis de componentes independientes se ha convertido en uno de los métodos más comunes de generación de redes en conectividad funcional de estado estable. El ICA divide la señal fMRI en varios componentes espaciales que tienen patrones temporales similares. Más recientemente, el ICA se ha utilizado para dividir los datos fMRI en diferentes componentes temporales. Esto se ha denominado ICA temporal y se ha utilizado para trazar el comportamiento de la red que representa el 25% de la variabilidad en la correlación de los nodos anatómicos en fMRI. [23]
Varios investigadores han argumentado que la DFC puede ser un simple reflejo del análisis, del escáner o del ruido fisiológico. El ruido en la fMRI puede surgir de una variedad de factores diferentes, incluidos los latidos del corazón, los cambios en la barrera hematoencefálica, las características del escáner que realiza la adquisición o los efectos no deseados del análisis. Algunos investigadores han propuesto que la variabilidad en la conectividad funcional en los estudios de fMRI es consistente con la variabilidad que uno esperaría del simple análisis de datos aleatorios. Esta queja de que la DFC puede reflejar solo ruido se ha atenuado recientemente mediante la observación de la base eléctrica de los datos de DFC de fMRI y la relevancia conductual de las características de la DFC. [3]
Además de las quejas de que la DFC puede ser un producto del ruido del escáner, la DFC observada podría ser criticada en base a la naturaleza indirecta de la fMRI que se utiliza para observarla. Los datos de fMRI se recopilan adquiriendo rápidamente una secuencia de imágenes de MRI en el tiempo utilizando imágenes ecoplanares. El contraste en estas imágenes está fuertemente influenciado por la proporción de sangre oxigenada y desoxigenada. Dado que las neuronas activas requieren más energía que las neuronas en reposo, los cambios en este contraste se interpretan tradicionalmente como una medida indirecta de la actividad neuronal. Debido a su naturaleza indirecta, los datos de fMRI en estudios de DFC podrían ser criticados por ser potencialmente un reflejo de información no neuronal. Esta preocupación se ha aliviado recientemente por la correlación observada entre la DFC fMRI y los datos de electrofisiología adquiridos simultáneamente. [24] Battaglia y colegas han tratado de abordar esas controversias, vinculando la conectividad funcional dinámica con la causalidad o la conectividad efectiva. Los científicos afirman de hecho que la conectividad efectiva dinámica puede surgir de transiciones en la organización colectiva de la actividad neuronal coherente. [25]
La fMRI es el principal medio para investigar la DFC. Esto presenta desafíos únicos porque la fMRI tiene una resolución temporal bastante baja, típicamente 0,5 Hz, y es solo una medida indirecta de la actividad neuronal. La naturaleza indirecta del análisis fMRI sugiere que se necesita validación para demostrar que los hallazgos de la fMRI son realmente relevantes y reflejan la actividad neuronal.
La correlación entre la DFC y la electrofisiología ha llevado a algunos científicos a sugerir que la DFC podría reflejar los resultados hemodinámicos del comportamiento dinámico de la red que se ha observado en el análisis de células individuales de poblaciones neuronales. Aunque la respuesta hemodinámica es demasiado lenta para reflejar una correspondencia uno a uno con la dinámica de la red neuronal, es plausible que la DFC sea un reflejo de la potencia de algunas frecuencias de los datos electrofisiológicos. [3]
La electroencefalografía (EEG) también se ha utilizado en humanos para validar e interpretar las observaciones realizadas en el cuero cabelludo dañado. La EEG tiene una resolución espacial deficiente porque solo puede adquirir datos sobre la superficie del cuero cabelludo, pero refleja la actividad eléctrica general de muchas neuronas. La EEG se ha utilizado simultáneamente con la fMRI para explicar parte de la variación entre exploraciones en el cuero cabelludo. La EEG también se ha utilizado para demostrar que los cambios en el cuero cabelludo están relacionados con estados cerebrales generales observados en la EEG. [26] [27] [28] [29]
La magnetoencefalografía (MEG) se puede utilizar para medir los campos magnéticos producidos por la actividad eléctrica en el cerebro. La MEG tiene una resolución temporal alta y, en general, una resolución espacial mayor que la del EEG. Los estudios en estado de reposo con MEG aún están limitados por la resolución espacial, pero la modalidad se ha utilizado para demostrar que las redes en estado de reposo pasan por períodos de niveles bajos y altos de correlación. Esta observación es coherente con los resultados observados en otros estudios de DFC, como el análisis de patrones de activación de DFC. [3]
Se utilizaron registros de una sola unidad para explorar el alcance, la fuerza y la plasticidad de la conectividad funcional entre neuronas corticales individuales en gatos y monos. Dichos estudios revelaron una actividad correlacionada en varias escalas de tiempo. En la escala de tiempo más rápida, la de 1 a 20 ms, los coeficientes de correlación fueron típicamente < 0,05. [30] [31] Se descubrió que estas conexiones funcionales eran plásticas: cambiar la correlación durante un período de condicionamiento de Ts (normalmente unos pocos minutos), mediante estimulaciones sensoriales desencadenadas por picos, indujo cambios duraderos a corto plazo (normalmente < Ts) de las conexiones. El fortalecimiento pre-post condicionamiento de una conexión funcional fue típicamente igual a la raíz cuadrada de su fortalecimiento pre-durante el condicionamiento. [32]
La conectividad funcional dinámica estudiada mediante fMRI puede estar relacionada con un fenómeno previamente descubierto en la corteza prefrontal de macacos denominado conectividad de red dinámica, por el cual los mecanismos de excitación alteran rápidamente la fuerza de las conexiones sinápticas de glutamato en las espinas dendríticas al abrir o cerrar los canales de potasio en las espinas, debilitando o fortaleciendo así la conectividad, respectivamente [33] [34] . Por ejemplo, la estimulación del receptor de dopamina D1 y/o del receptor beta-1 noradrenérgico en las espinas puede aumentar la señalización de cAMP-PKA-calcio para abrir los canales HCN, KCNQ2 y/o SK para debilitar rápidamente una conexión, por ejemplo, como ocurre durante el estrés [35] .
Se ha demostrado que la DFC está relacionada significativamente con el rendimiento humano, incluida la vigilancia y los aspectos de la atención. Se ha propuesto y apoyado que el comportamiento de la red inmediatamente antes del inicio de una tarea es un fuerte predictor del rendimiento en esa tarea. Tradicionalmente, los estudios de fMRI se han centrado en la magnitud de la activación en las regiones cerebrales como predictor del rendimiento, pero investigaciones recientes han demostrado que la correlación entre redes, medida con análisis de ventana deslizante, es un predictor aún más fuerte del rendimiento. [24] Se ha demostrado que las diferencias individuales en la variabilidad de la conectividad funcional (FCV) a través de ventanas deslizantes dentro de exploraciones de fMRI se correlacionan con la tendencia a prestar atención al dolor. [36] El grado en el que un sujeto se aleja de un estímulo sensorial también se ha relacionado con la FCV. [37]
Una de las principales motivaciones del análisis DFC es comprender, detectar y tratar mejor las enfermedades neurológicas. Se ha demostrado que la conectividad funcional estática está significativamente relacionada con una variedad de enfermedades como la depresión , la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer . Debido a la novedad del campo, la DFC solo se ha utilizado recientemente para investigar estados de enfermedad, pero desde 2012 se ha demostrado que cada una de estas tres enfermedades está correlacionada con características temporales dinámicas en la conectividad funcional. La mayoría de estas diferencias están relacionadas con la cantidad de tiempo que se pasa en diferentes estados transitorios. Los pacientes con esquizofrenia tienen cambios de estado menos frecuentes que los pacientes sanos, y este resultado ha llevado a la sugerencia de que la enfermedad está relacionada con que los pacientes estén estancados en ciertos estados cerebrales donde el cerebro es incapaz de responder rápidamente a diferentes señales. [38] Además, un estudio en la red sensorial visual mostró que los sujetos con esquizofrenia pasaban más tiempo que los sujetos sanos en un estado en el que la conectividad entre el giro temporal medio y otras regiones de la red sensorial visual es altamente negativa. [39] Estudios con la enfermedad de Alzheimer han demostrado que los pacientes con esta dolencia tienen una conectividad de red alterada, así como un tiempo alterado que pasan en las redes que están presentes. [40] La correlación observada entre DFC y enfermedad no implica que los cambios en DFC sean la causa de ninguna de estas enfermedades, pero la información del análisis de DFC puede usarse para comprender mejor los efectos de la enfermedad y diagnosticarla de manera más rápida y precisa.