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Mevastatina

La mevastatina ( compactina , ML-236B ) es un agente hipolipidémico que pertenece a la clase de las estatinas .

Fue aislada del moho Penicillium citrinum por Akira Endo en la década de 1970, y la identificó como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa , [1] es decir, una estatina. La mevastatina podría considerarse el primer fármaco estatina; [2] se realizaron ensayos clínicos sobre mevastatina a finales de la década de 1970 en Japón, pero nunca se comercializó. [3] El primer fármaco estatina disponible para el público en general fue la lovastatina .

Desde entonces, la mevastatina se ha derivado al compuesto pravastatina , que es un fármaco utilizado para reducir el colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares .

In vitro , tiene propiedades antiproliferativas. [4]

Un grupo británico aisló el mismo compuesto de Penicillium brevicompactum , lo llamó compactina y publicó sus resultados en 1976. [5] El grupo británico menciona propiedades antifúngicas sin mencionar la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

Las dosis altas inhiben el crecimiento y la proliferación de células de melanoma . [6]

Biosíntesis

Vía biosintética [7]

La biosíntesis de la mevastatina se lleva a cabo principalmente a través de una vía PKS tipo 1 que procede en la vía PKS como se ve en la figura 1 hasta que alcanza un estado hexacetídico donde sufre una ciclización de Diels-Alder . Después de la ciclización, continúa a través de la vía PKS a un nonacetídico después de lo cual se libera y sufre oxidación y deshidratación. Se presume que las oxidaciones son preformadas por un polipéptido que es similar a la monooxigenasa del citocromo p450, que está codificada por mlc C dentro del gen de la mevastatina. Por último, la biosíntesis se completa por la PKS facilitando la adición de una cadena lateral dicetídica y una metilación por SAM . [7] La ​​figura 1 muestra la mevastatina en su forma ácida, pero también puede estar en la forma lactona más comúnmente vista. Esta vía se observó por primera vez en Penicillium cilrinum y luego se descubrió que otro tipo de hongo, Penicillium brevicompaetum, también producía mevastatina a través de una vía PKS.

Forma lactona y ácida de la mevastatina

Farmacología

Los niveles elevados de colesterol en sangre aumentan el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. La mevastatina actúa reduciendo la producción hepática de colesterol inhibiendo competitivamente la HMG-CoA reductasa , la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad en la vía de biosíntesis del colesterol a través de la vía del ácido mevalónico. Cuando los niveles de colesterol hepático disminuyen, se produce un aumento de la captación de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se reducen los niveles de colesterol en la circulación. [8] También se ha demostrado que la mevastatina regula positivamente la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en ratones, lo que es esencial para mantener un sistema cardiovascular saludable. [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (diciembre de 1976). "ML-236A, ML-236B y ML-236C, nuevos inhibidores de la colesterogénesis producida por Penicillium citrinium". The Journal of Antibiotics . 29 (12): 1346–8. doi : 10.7164/antibiotics.29.1346 . PMID  1010803.
  2. ^ "La historia de las estatinas". Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2008.
  3. ^ Endo A (octubre de 2004). "El origen de las estatinas. 2004". Aterosclerosis. Suplementos . 5 (3): 125–30. doi :10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033. PMID  15531285.
  4. ^ Wächtershäuser A, Akoglu B, Stein J (julio de 2001). "El inhibidor de la HMG-CoA reductasa mevastatina mejora el efecto inhibidor del crecimiento del butirato en la línea celular de carcinoma colorrectal Caco-2". Carcinogénesis . 22 (7): 1061–7. doi : 10.1093/carcin/22.7.1061 . PMID  11408350.
  5. ^ Brown AG, Smale TC, King TJ, Hasenkamp R, Thompson RH (1976). "Estructura cristalina y molecular de compactina, un nuevo metabolito antifúngico de Penicillium brevicompactum". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (11): 1165–70. doi :10.1039/P19760001165. PMID  945291.
  6. ^ Glynn SA, O'Sullivan D, Eustace AJ, Clynes M, O'Donovan N (enero de 2008). "Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, simvastatina, lovastatina y mevastatina inhiben la proliferación e invasión de células de melanoma". BMC Cancer . 8 : 9. doi : 10.1186/1471-2407-8-9 . PMC 2253545 . PMID  18199328. 
  7. ^ ab Abe Y, Suzuki T, Ono C, Iwamoto K, Hosobuchi M, Yoshikawa H (julio de 2002). "Clonación molecular y caracterización de un grupo de genes biosintéticos de ML-236B (compactina) en Penicillium citrinum". Genética molecular y genómica . 267 (5): 636–46. doi :10.1007/s00438-002-0697-y. PMID  12172803. S2CID  24427023.
  8. ^ "Mevastatin". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 4 de junio de 2016 .
  9. ^ Amin-Hanjani S, Stagliano NE, Yamada M, Huang PL, Liao JK, Moskowitz MA (abril de 2001). "La mevastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, reduce el daño causado por el accidente cerebrovascular y regula positivamente la óxido nítrico sintasa endotelial en ratones". Stroke . 32 (4): 980–6. doi :10.1161/01.STR.32.4.980. PMID  11283400.