La cetona de Wieland-Miescher [2] es una dicetona bicíclica racémica (nediona) y es un sintón versátil que hasta ahora se ha empleado en la síntesis total de más de 50 productos naturales, predominantemente sesquiterpenoides , diterpenos y esteroides que poseen posibles propiedades biológicas, incluidas las anticancerígenas. , actividades antimicrobianas, antivirales, antineurodegenerativas e inmunomoduladoras. El reactivo lleva el nombre de dos químicos de Ciba Geigy , Karl Miescher y Peter Wieland (no confundir con Heinrich Otto Wieland ). Ejemplos de síntesis realizadas utilizando el enantiómero ópticamente activo de esta dicetona como material de partida son la de ancistrofurano [3] y la síntesis total de Taxol de Danishefsky . [4]
La mayoría de los avances en los métodos de síntesis total a partir de la cetona de Wieland-Miescher fueron impulsados por la búsqueda de métodos alternativos para la síntesis industrial de anticonceptivos y otros esteroides medicinalmente relevantes, un área de investigación que floreció en las décadas de 1960 y 1970. [5] La cetona de Wieland-Miescher contiene la estructura de anillo AB de los esteroides y, por esta razón, es un material de partida atractivo para el esqueleto de esteroides, un enfoque utilizado en una síntesis de adrenosterona . [6]
La cetona de Wieland-Miescher original es racémica y se prepara en una anulación de Robinson de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona y metil vinil cetona . El alcohol intermedio no está aislado. Una síntesis enantioselectiva emplea L-prolina como organocatalizador : [7]
Esta reacción fue informada en 1971 por ZG Hajos y DR Parrish. En su patente, también se ha descrito el aislamiento y caracterización del cetol bicíclico intermedio ópticamente activo que se muestra arriba (entre paréntesis), porque funciona a temperatura ambiente en un disolvente de dimetilformamida anhidra (DMF). Trabajar en disolvente DMSO no permite el aislamiento del intermedio cetol bicíclico, sino que conduce directamente a la diona bicíclica ópticamente activa. [8] La reacción se llama reacción de Hajos-Parrish o reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert . [9]
Esta reacción también se realizó en un procedimiento de un solo recipiente, lo que condujo a un rendimiento del 49 % y un exceso enantiomérico del 76 % (ee) : [10]
Se han investigado otros catalizadores basados en prolina. [11]