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Ceguera nocturna estacionaria congénita

La ceguera nocturna estacionaria congénita ( CSNB ) es un trastorno retiniano no progresivo poco común . Las personas con CSNB a menudo tienen dificultades para adaptarse a situaciones de poca luz debido a una transmisión deficiente de los fotorreceptores . Estos pacientes también pueden tener agudeza visual reducida, miopía , nistagmo , anomalías del fondo de ojo y estrabismo [1] [2] . CSNB tiene dos formas: completa, también conocida como tipo 1 (CSNB1), e incompleta, también conocida como tipo 2 (CSNB2), que se distinguen por la participación de diferentes vías retinianas. En CSNB1, las neuronas posteriores llamadas células bipolares no pueden detectar la neurotransmisión de las células fotorreceptoras. CSNB1 puede ser causado por mutaciones en varios genes implicados en la detección de neurotransmisores, incluido NYX . En CSNB2, los propios fotorreceptores tienen una función de neurotransmisión deteriorada; esto se debe principalmente a mutaciones en el gen CACNA1F , que codifica un canal de calcio dependiente de voltaje importante para la liberación de neurotransmisores. CSNB se ha identificado en caballos y perros como resultado de mutaciones en TRPM1 (Caballo, "LP") [3] , GRM6 (Caballo, "CSNB2") [4] y LRIT3 (Perro , CSNB) [ 5] .

La ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB) se puede heredar con un patrón ligado al cromosoma X, autosómico dominante o autosómico recesivo , según los genes implicados.

Dos formas de CSNB también pueden afectar a los caballos, una relacionada con el complejo de leopardo del color del pelaje equino y la otra que se encuentra en determinadas razas de caballos. Ambos son autosómicos recesivos. [6] [7]

Síntomas y signos

Las variedades de ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X (CSNB) se pueden diferenciar de las formas autosómicas por la presencia de miopía , que normalmente está ausente en las formas autosómicas. Los pacientes con CSNB suelen tener problemas de visión nocturna, miopía , agudeza visual reducida , estrabismo y nistagmo . Las personas con la forma completa de CSNB (CSNB1) tienen una sensibilidad de los bastones muy deteriorada (reducida ~300x), así como disfunción de los conos . Los pacientes con la forma incompleta pueden presentar miopía o hipermetropía . [8]

Causa

La CSNB es causada por disfunciones en la neurotransmisión desde los fotorreceptores de conos y bastones a las células bipolares de la retina. [9] En esta primera sinapsis, la información de los fotorreceptores se divide en dos canales: ON y OFF. La vía ON detecta el inicio de la luz, mientras que la vía OFF detecta la desviación de la luz. [10] Las disfunciones en CSNB1 afectan específicamente la vía ON, al dificultar la capacidad de las células bipolares de tipo ON para detectar neurotransmisores liberados por los fotorreceptores. [9] Los bastones, que son responsables de la visión con poca luz, hacen contacto solo con células bipolares de tipo ON, mientras que los conos, que son responsables de la visión con luz brillante, hacen contacto con células bipolares de subtipos ON y OFF. [11] Debido a que las varillas detectoras de poca luz se alimentan solo en la vía ON, las personas con CSNB1 generalmente tienen problemas con la visión nocturna, mientras que la visión en condiciones de buena iluminación se conserva. [9] En CSNB2, la liberación de neurotransmisores de los fotorreceptores está alterada, lo que lleva a la participación de las vías ON y OFF.

El electrorretinograma (ERG) es una herramienta importante para el diagnóstico de CSNB. La onda a del ERG, que refleja la función de la cascada de fototransducción en respuesta a destellos de luz, suele ser normal en pacientes con CSNB, aunque en algunos casos la fototransducción también se ve afectada, lo que lleva a una onda a reducida. La onda b del ERG, que refleja principalmente la función de las células bipolares ON, está muy reducida en los casos de CSNB2 y está completamente ausente en los casos de CSNB1. [9] [12]

Genética

Sólo se han encontrado tres mutaciones de rodopsina asociadas con la ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB). [13] Dos de estas mutaciones se encuentran en la segunda hélice transmembrana de la rodopsina en Gly-90 y Thr-94. En concreto, estas mutaciones son la Gly90Asp [14] y la Thr94Ile, que ha sido la más reciente reportada. [15] La tercera mutación es Ala292Glu y está ubicada en la séptima hélice transmembrana , cerca del sitio de unión retiniana en Lys-296. [16] Las mutaciones asociadas con CSNB afectan los residuos de aminoácidos cerca del enlace de base de Schiff protonada (PSB). Están asociados con cambios en la estabilidad conformacional y el estado protonado del nitrógeno PSB. [17]

Fisiopatología

CSNB1

La forma completa de ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X, también conocida como nictalopía , es causada por mutaciones en el gen NYX (Nyctalopin en el cromosoma X ), que codifica una proteína de la familia de repeticiones pequeñas ricas en leucina (LRR) de función desconocida. [18] [19] Esta proteína consta de un péptido señal N-terminal y 11 LRR (LRR1-11) flanqueados por LRR ricos en cisteína (LRRNT y LRRCT). En el extremo C de la proteína hay un supuesto sitio de anclaje GPI . Aunque aún no se comprende completamente la función de NYX, se cree que se localiza extracelularmente. Una eliminación natural de 85 bases en NYX en algunos ratones conduce al fenotipo "nob" (sin onda b), que es muy similar al observado en pacientes con CSNB1. [20] NYX se expresa principalmente en los bastones y conos de la retina. Actualmente hay casi 40 mutaciones conocidas en NYX asociadas con CSNB1, Tabla 1, ubicadas en toda la proteína. Como se desconoce la función de la proteína nictalopina, estas mutaciones no se han caracterizado con más detalle. Sin embargo, se predice que muchos de ellos conducirán a proteínas truncadas que, presumiblemente, no son funcionales.

CSNB2

Figura 1. Estructura esquemática de Ca V 1.4 con los dominios y subunidades etiquetados.

La forma incompleta de ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al cromosoma X (CSNB2) es causada por mutaciones en el gen CACNA1F, que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Ca V 1.4 expresado en gran medida en la retina . [24] [25] Una de las propiedades importantes de este canal es que se inactiva a un ritmo extremadamente bajo. Esto le permite producir una entrada sostenida de Ca 2+ tras la despolarización. A medida que los fotorreceptores se despolarizan en ausencia de luz, los canales de Ca V 1.4 operan para proporcionar una liberación sostenida de neurotransmisores tras la despolarización. [26] Esto se ha demostrado en ratones mutantes CACNA1F que han reducido notablemente las señales de los fotorreceptores de calcio. [27] Actualmente hay 55 mutaciones en CACNA1F ubicadas en todo el canal, Tabla 2 y Figura 1. Si bien la mayoría de estas mutaciones dan como resultado canales truncados y, probablemente, no funcionales, se espera que impidan la capacidad de la luz para hiperpolarizarse. fotorreceptores. De las mutaciones con consecuencias funcionales conocidas, cuatro producen canales que son completamente no funcionales y dos que dan como resultado canales que se abren a potenciales mucho más hiperpolarizados que los de tipo salvaje. Esto dará como resultado fotorreceptores que continúan liberando neurotransmisores incluso después de la hiperpolarización inducida por la luz.

Diagnóstico

La ceguera nocturna es un síntoma en muchos pacientes y el diagnóstico a menudo se produce mediante el uso de diversas pruebas, incluido un electrorretinograma, para revelar cualquier deterioro en la retina "en su conjunto" [37] [38] [39] . Las pruebas realizadas también pueden incluir un examen del campo visual, un examen fundoscópico y una microscopía con lámpara de hendidura, además de las mediciones proporcionadas por el electrorretinograma (ERG) [40] [41] [42] .

Notas a pie de página

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