La arginasa ( EC 3.5.3.1, arginina amidinasa , canavanasa , L-arginasa , arginina transamidinasa ) es una enzima que contiene manganeso . La reacción catalizada por esta enzima es:
Es la enzima final del ciclo de la urea . Está presente en todos los ámbitos de la vida.
La arginasa pertenece a la familia de enzimas ureohidrolasas .
La arginasa cataliza el quinto y último paso del ciclo de la urea , una serie de reacciones bioquímicas en los mamíferos durante las cuales el cuerpo elimina el amoníaco nocivo . Específicamente, la arginasa convierte la L- arginina en L- ornitina y urea. [2] La arginasa de los mamíferos es activa como trímero, pero algunas arginasas bacterianas son hexaméricas. [3] La enzima requiere un grupo metálico de dos moléculas de manganeso para mantener una función adecuada. Estos iones Mn 2+ se coordinan con el agua, orientando y estabilizando la molécula y permitiendo que el agua actúe como un nucleófilo y ataque a la L-arginina, hidrolizándola en ornitina y urea. [4]
En la mayoría de los mamíferos existen dos isoenzimas de esta enzima: la primera, la arginasa I, funciona en el ciclo de la urea y se encuentra principalmente en el citoplasma de los hepatocitos (células del hígado). La segunda isoenzima, la arginasa II, se ha relacionado con la regulación de los niveles intracelulares de arginina/ornitina. Se encuentra en las mitocondrias de varios tejidos del cuerpo, siendo más abundante en el riñón y la próstata. Se puede encontrar en niveles más bajos en los macrófagos, las glándulas mamarias lactantes y el cerebro. [5] La segunda isoenzima se puede encontrar en ausencia de otras enzimas del ciclo de la urea. [4]
El sitio activo mantiene la L-arginina en su lugar a través de un enlace de hidrógeno entre el grupo guanidina y Glu227. Este enlace orienta la L-arginina para el ataque nucleofílico por parte del ion hidróxido asociado al metal en el grupo guanidina. Esto da como resultado un intermediario tetraédrico. Los iones de manganeso actúan para estabilizar tanto el grupo hidroxilo en el intermediario tetraédrico como el par de electrones solitario sp3 en desarrollo en el grupo NH2 a medida que se forma el intermediario tetraédrico. [6]
El sitio activo de la arginasa es extraordinariamente específico. [ cita requerida ] La modificación de la estructura del sustrato y/o la estereoquímica reduce gravemente la actividad cinética de la enzima. Esta especificidad se produce debido a la gran cantidad de enlaces de hidrógeno entre el sustrato y la enzima; existen enlaces de hidrógeno directos o facilitados por agua, que saturan tanto las cuatro posiciones aceptoras en el grupo alfa carboxilato como las tres posiciones en el grupo alfa amino. La N-hidroxi-L-arginina (NOHA), un intermediario de la biosíntesis de NO, es un inhibidor moderado de la arginasa. La estructura cristalina de su complejo con la enzima revela que desplaza el ion hidróxido que forma el puente metálico y une el grupo binuclear de manganeso. [6]
Además, el ácido 2(S)-amino-6-boronohexónico (ABH) es un análogo de la L-arginina que también crea un intermedio tetraédrico similar al que se forma en la catálisis del sustrato natural y es un potente inhibidor de la arginasa I humana. [7]
La arginasa II se coexpresa con la óxido nítrico (NO) sintasa en el tejido muscular liso, como el músculo de los genitales de hombres y mujeres. La contracción y relajación de estos músculos se ha atribuido a la NO sintasa, que provoca una rápida relajación del tejido muscular liso y facilita la congestión del tejido necesario para la respuesta sexual normal. Sin embargo, dado que la NO sintasa y la arginasa compiten por el mismo sustrato (L-arginina), la arginasa sobreexpresada puede afectar la actividad de la NO sintasa y la relajación del músculo liso dependiente de NO al agotar el conjunto de sustratos de L-arginina que de otro modo estaría disponible para la NO sintasa. Por el contrario, la inhibición de la arginasa con ABH u otros inhibidores del ácido borónico mantendrá los niveles celulares normales de arginina, lo que permitirá una relajación muscular y una respuesta sexual normales. [8]
La arginasa es un factor de control tanto de la función eréctil masculina como de la excitación sexual femenina, y por lo tanto es un objetivo potencial para el tratamiento de la disfunción sexual en ambos sexos. Además, complementar la dieta con L-arginina adicional disminuirá la cantidad de competencia entre la arginasa y la NO sintasa al proporcionar sustrato adicional para cada enzima. [9]
La deficiencia de arginasa se refiere típicamente a una disminución de la función de la arginasa I, la isoforma hepática de la arginasa. Esta deficiencia se conoce comúnmente como hiperargininemia o arginemia . El trastorno es hereditario y autosómico recesivo. Se caracteriza por una actividad reducida de la arginasa en las células hepáticas . Se considera que es el más raro de los defectos hereditarios en la ureagénesis . La deficiencia de arginasa, a diferencia de otros trastornos del ciclo de la urea, no impide por completo la ureagénesis. Una razón propuesta para la continuación de la función de la arginasa es sugerida por el aumento de la actividad de la arginasa II en los riñones de los sujetos con deficiencia de arginasa I. Los investigadores creen que la acumulación de arginina desencadena un aumento de la expresión de la arginasa II. Las enzimas en el riñón catalizarán entonces la ureagénesis, compensando en cierta medida una disminución de la actividad de la arginasa I en el hígado. Debido a este método alternativo de eliminar el exceso de arginina y amoníaco del torrente sanguíneo, los sujetos con deficiencia de arginasa tienden a tener una esperanza de vida más larga que aquellos que tienen otros defectos del ciclo de la urea. [10]
Los síntomas de este trastorno incluyen deterioro neurológico, demencia , retraso del crecimiento e hiperamonemia. Si bien algunos síntomas de la enfermedad pueden controlarse mediante restricciones dietéticas y avances farmacéuticos , actualmente no existe una cura ni una terapia completamente efectiva. [10]
