PET para imágenes óseas

Técnica de imagen médica

La tomografía por emisión de positrones para imágenes óseas, como técnica de trazador in vivo , permite medir la concentración regional de radiactividad proporcional a los valores de píxeles de la imagen promediados sobre una región de interés (ROI) en los huesos. La tomografía por emisión de positrones es una técnica de imagen funcional que utiliza un radiotrazador [ ¹⁸ F]NaF para visualizar y cuantificar el metabolismo óseo regional y el flujo sanguíneo. [ ¹⁸ F]NaF se ha utilizado para obtener imágenes de huesos durante los últimos 60 años. Este artículo se centra en la farmacocinética de [ ¹⁸ F]NaF en los huesos y en varios métodos semicuantitativos y cuantitativos para cuantificar el metabolismo óseo regional utilizando imágenes de PET con [ ¹⁸ F]NaF.

Uso de PET [ 18 F]NaF

La medición del metabolismo óseo regional es fundamental para comprender la fisiopatología de las enfermedades óseas metabólicas.

• La biopsia ósea se considera el estándar de oro para cuantificar el recambio óseo; sin embargo, es invasivo, complejo y costoso de realizar y está sujeto a importantes errores de medición. ^[1]
• Las mediciones de biomarcadores séricos u urinarios del recambio óseo son sencillas, económicas, rápidas y no invasivas para medir los cambios en el metabolismo óseo, pero sólo proporcionan información sobre el esqueleto global. ^[2]
• La técnica de imagen funcional de las exploraciones PET dinámicas con [ ¹⁸ F]NaF puede cuantificar el recambio óseo regional en sitios específicos de importancia clínica, como la columna lumbar y la cadera ^[3] y ha sido validada en comparación con el estándar de oro de la biopsia ósea. ^{[4] [5] [6]}

Farmacocinética de [ 18 F]NaF

El anión químicamente estable de flúor-18-fluoruro es un radiotrazador de búsqueda de hueso en imágenes esqueléticas. [ ¹⁸ F]NaF tiene afinidad por depositarse en áreas donde el hueso se está mineralizando recientemente. ^{[5] [7] [8] [9] [10]} Muchos estudios utilizan PET con [ ^{18 F]NaF para medir} el metabolismo óseo en la cadera , ^[3] la columna lumbar y el húmero . ^[11] [ ¹⁸ F]NaF se absorbe de manera exponencial, lo que representa el equilibrio del marcador con los espacios del líquido extracelular y celular con una vida media de 0,4 horas, y con los riñones con una vida media de 2,4 horas. ^[12] La extracción en un solo paso de [ ¹⁸ F]NaF en el hueso es del 100%. ^[13] Después de una hora, solo el 10% de la actividad inyectada permanece en la sangre . ^[14]

¹⁸ Se considera que los iones F- ocupan espacios de líquido extracelular porque, en primer lugar, se equilibran con los espacios de líquido transcelular y, en segundo lugar, no son enteramente iones extracelulares. ^{[15] [16] [17]} El fluoruro se equilibra con el fluoruro de hidrógeno , que tiene una alta permeabilidad que permite que el fluoruro cruce la membrana sanguínea plasmática . ^[18] La circulación de fluoruro en los glóbulos rojos representa el 30%. ^[19] Sin embargo, está libremente disponible en la superficie del hueso para su absorción porque el equilibrio entre los eritrocitos y el plasma es mucho más rápido que el tiempo de tránsito capilar. ^{Esto está respaldado por estudios que informan la extracción del 100% en un solo paso de 18} F- de sangre total por hueso ^[13] y la rápida liberación de ¹⁸ F- de los eritrocitos con una velocidad constante de 0,3 por segundo. ^[20]

El [ ^18F ]NaF también es absorbido por los eritrocitos inmaduros de la médula ósea , ^[21] lo que desempeña un papel en la cinética del fluoruro. ^[22] La unión a proteínas plasmáticas de [ ¹⁸ F]NaF es insignificante. ^[23] El aclaramiento renal de [ ¹⁸ F]NaF se ve afectado por la dieta ^[24] y el nivel de pH , ^[25] debido a su reabsorción en la nefrona, que está mediada por fluoruro de hidrógeno. ^[26] Sin embargo, se evitan grandes diferencias en el caudal de orina ^[19] en experimentos controlados manteniendo a los pacientes bien hidratados. ^[21]

El conjunto intercambiable y el tamaño de las superficies metabólicamente activas en los huesos determinan la cantidad de marcador acumulado o intercambiado ^{[27] con} líquido extracelular óseo , ^[28] quimisorción en cristales de hidroxiapatita para formar fluorapatita, ^{[14] [29] [9]} como se muestra en la Ecuación-1: ^{[30] [31]}

${\displaystyle Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2}+2F-=>Ca_{10}(PO_{4})_{6}F_{2}+2.OH-}$ Ecuación-1

Los iones de fluoruro de la matriz cristalina del hueso se liberan cuando se remodela el hueso, proporcionando así una medida de la tasa del metabolismo óseo. ^{[32] [33] [34]}

SUV de medición

Definición

Las dos imágenes en la fila superior (la imagen del lado izquierdo está trazada en escala logarítmica y la del lado derecho está trazada en escala lineal) muestran el resultado del análisis espectral que muestra sus componentes de frecuencias agrupadas alrededor de tres grupos, referidos como frecuencias alta, intermedia y baja, lo que respalda la suposición de tres compartimentos en el modelo de Hawkins correspondientes al plasma, el LEC óseo y el compartimento mineral óseo, respectivamente. La imagen de la fila inferior muestra el IRF trazado utilizando los componentes de frecuencia obtenidos anteriormente.

El valor de absorción estandarizado (SUV) se define como la concentración tisular (KBq/ml) dividida por la actividad inyectada normalizada para el peso corporal . ^[35]

Oportunidad

El SUV medido a partir del ROI grande suaviza el ruido y, por lo tanto, es más apropiado en estudios óseos con [ ¹⁸ F]NaF, ya que el radiotrazador se capta de manera bastante uniforme en todo el hueso. La medición del SUV es fácil, ^[36] barata y más rápida de realizar, lo que la hace más atractiva para uso clínico. Se ha utilizado para diagnosticar y evaluar la eficacia de la terapia. ^{[37] [38]} El SUV se puede medir en un solo sitio o en todo el esqueleto mediante una serie de exploraciones estáticas y restringido por el pequeño campo de visión del escáner PET. ^[32]

Problemas conocidos

El SUV se ha convertido en una herramienta semicuantitativa clínicamente útil, aunque controvertida, en el análisis PET. ^[39] Es necesario estandarizar los protocolos de imágenes y medir el SUV al mismo tiempo después de la inyección del radiotrazador para obtener un SUV correcto ^[40] porque las imágenes antes de la meseta de captación introducen errores impredecibles de hasta el 50 % con los SUV. ^[41] El ruido, la resolución de la imagen y la reconstrucción afectan la precisión de los SUV, pero la corrección con fantasma puede minimizar estas diferencias al comparar los SUV para ensayos clínicos multicéntricos. ^{[42] [43]} El SUV puede carecer de sensibilidad para medir la respuesta al tratamiento, ya que es una medida simple de la captación del trazador en el hueso, que se ve afectada por la captación del trazador en otros tejidos y órganos competidores además del retorno de la inversión objetivo. ^{[44] [45]}

Medición de Ki

La cuantificación de estudios PET dinámicos para medir Ki requiere la medición de las curvas tiempo-actividad esquelética (TAC) de la región de interés (ROI) y la función de entrada arterial (AIF), que se pueden medir de varias maneras diferentes. Sin embargo, lo más común es corregir las curvas de tiempo-actividad de la sangre basadas en imágenes utilizando varias muestras de sangre venosa tomadas en momentos discretos mientras se explora al paciente. El cálculo de las constantes de velocidad o Ki _requiere tres pasos: ^[3]

• Medición de la función de entrada arterial (AIF), que actúa como primera entrada al modelo matemático de distribución del trazador.
• Medición de la curva tiempo-actividad (TAC) dentro de la región esquelética de interés, que actúa como segunda entrada para el modelo matemático de distribución del trazador.
• Modelado cinético de AIF y TAC utilizando modelos matemáticos para obtener el aclaramiento plasmático neto (Ki ₎ al mineral óseo.

Un TAC óseo se modela como una convolución de la función de entrada arterial medida con IRF. Las estimaciones del IRF se obtienen de forma iterativa para minimizar las diferencias entre la curva ósea y la convolución del IRF estimado con la curva de función de entrada. La curva en verde muestra las estimaciones iniciales del IRF y la curva azul es el IRF final que minimiza las diferencias entre la curva ósea estimada y la curva ósea real. K _i se obtiene de la intersección del ajuste lineal al componente lento de esta curva exponencial que se considera el aclaramiento plasmático al mineral óseo, es decir, donde la línea roja corta el eje y.

Método espectral

El método fue descrito por primera vez por Cunningham & Jones ^[46] en 1993 para el análisis de datos dinámicos de PET obtenidos en el cerebro. Se supone que la función de respuesta al impulso tisular (IRF) puede describirse como una combinación de muchos exponenciales. Dado que el TAC del tejido A se puede expresar como una convolución de la función de entrada arterial medida con IRF, el _hueso C (t) se puede expresar como:

${\displaystyle C_{bone}(t)=\sum _{k=1}^{n}\alpha _{i}.{\bigl (}C_{plasma}(t)\otimes exp(-\beta _{i}.t){\bigr )}}$

donde, es un operador de convolución, C _hueso (t) es la concentración de actividad del tejido óseo del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un período de tiempo t, C _plasma (t) es la concentración plasmática del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un período de tiempo t, IRF(t) es igual a la suma de exponenciales, los valores de β se fijan entre 0,0001 seg ⁻¹ y 0,1 seg ⁻¹ en intervalos de 0,0001, n es el número de componentes α que resultó del análisis y β ₁ , β ₂ ,..., β _n corresponde a los respectivos componentes α ₁ , α ₂ ,..., α _n del espectro resultante. Luego, los valores de α se estiman a partir del análisis ajustando multiexponencial al IRF. La intersección del ajuste lineal con el componente lento de esta curva exponencial se considera el aclaramiento plasmático (Ki ₎ al mineral óseo. ${\displaystyle \otimes }$

Método de deconvolución

El método fue descrito por primera vez por Williams et al. en el contexto clínico. ^[47] El método fue utilizado por muchos otros estudios. ^{[48] ​​[49] [50]} Este es quizás el más simple de todos los métodos matemáticos para el cálculo de _Ki pero el más sensible al ruido presente en los datos. Un TAC tisular se modela como una convolución de la función de entrada arterial medida con IRF; las estimaciones de IRF se obtienen de forma iterativa para minimizar las diferencias entre el lado izquierdo y derecho de la siguiente ecuación:

${\displaystyle C_{bone}(t)=C_{plasma}(t)\otimes IRF(t)}$

donde, es un operador de convolución, C _hueso (t) es la concentración de actividad del tejido óseo del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un período de tiempo t, C _plasma (t) es la concentración plasmática del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un período de tiempo t, y IRF(t) es la respuesta al impulso del sistema (es decir, un tejido en este caso). La Ki se obtiene del IRF de forma similar a la obtenida para el análisis espectral, como se muestra en la figura _. ${\displaystyle \otimes }$

modelo hawkin

Una vista esquemática del proceso de modelado cinético utilizando el modelo de Hawkins utilizado para calcular la tasa de metabolismo óseo en un sitio esquelético. C _p se refiere a la concentración plasmática del trazador, C _e se refiere a la concentración del trazador en el compartimento del LEC, C _b se refiere a la concentración del trazador en el compartimento mineral óseo, M1 se refiere a la masa del trazador en el compartimento C _e , M2 se refiere a la masa del trazador en el compartimento C _b , C _T es la masa total en C _e + C _b , PVE se refiere a la corrección de volumen parcial, FA se refiere a la arteria femoral, ROI se refiere a la región de interés, B-Exp se refiere al biexponencial, .

La medición de Ki a partir de exploraciones PET dinámicas requiere un modelado cinético del trazador para obtener los parámetros del modelo que describen los procesos biológicos en el hueso , como lo describen Hawkins et al. ^[22] Dado que este modelo tiene dos compartimentos de tejido, a veces se le llama modelo compartimental de dos tejidos. Existen varias versiones diferentes de este modelo; sin embargo, aquí se considera el enfoque más fundamental con dos compartimentos de tejido y cuatro parámetros de intercambio de trazadores. Todo el proceso de modelado cinético utilizando el modelo de Hawkins se puede resumir en una sola imagen, como se ve en el lado derecho. Se resuelven las siguientes ecuaciones diferenciales para obtener las constantes de velocidad:

${\displaystyle {\operatorname {d} \!C_{e}(t) \over \operatorname {d} \!t}=K_{1}*C_{p}(t)-(k_{2}+k_{3})*C_{e}(t)+k_{4}*C_{b}(t)}$

${\displaystyle {\operatorname {d} \!C_{b}(t) \over \operatorname {d} \!t}=k_{3}*C_{e}(t)-k_{4}*C_{b}(t)}$

La constante de velocidad K ₁ (en unidades: ml/min/ml) describe el aclaramiento unidireccional de fluoruro desde el plasma a todo el tejido óseo, k ₂ (en unidades: min ⁻¹ ) describe el transporte inverso de fluoruro desde el LEC compartimiento al plasma, k ₃ y k ₄ (en unidades min ⁻¹ ) describen el transporte hacia adelante y hacia atrás de fluoruro desde el compartimiento mineral óseo.

Ki _representa el aclaramiento plasmático neto al mineral óseo únicamente. Ki _es una función tanto de K ₁ , que refleja el flujo sanguíneo óseo, como de la fracción del trazador que se une específicamente al mineral óseo k ₃ / ( k ₂ + k ₃ ). Por lo tanto, ${\displaystyle K_{i}=\left({\frac {K_{1}*k_{3}}{k_{2}+k_{3}}}\right)}$

Hawkins y cols. descubrieron que la inclusión de un parámetro adicional llamado volumen sanguíneo fraccional (BV), que representa los espacios de tejido vascular dentro del ROI, mejoró el problema de ajuste de datos, aunque esta mejora no fue estadísticamente significativa. ^[51]

método patlak

El método Patlak ^[52] se basa en el supuesto de que el reflujo del trazador desde el mineral óseo al LEC óseo es cero (es decir, k ₄ =0). El cálculo de Ki _utilizando el método de Patlak es más sencillo que utilizar la regresión no lineal (NLR) ajustando la función de entrada arterial y los datos de la curva tiempo-actividad del tejido al modelo de Hawkins. Es fundamental tener en cuenta que el método Patlak sólo puede medir el aclaramiento del plasma óseo ( Ki ₎ y no puede medir los parámetros cinéticos individuales, _K1 , _k2 , _k3 o _k4 .

La concentración de trazador en la región de interés del tejido se puede representar como una suma de la concentración en el LEC óseo y el mineral óseo. Se puede representar matemáticamente como

${\displaystyle {\frac {C_{bone}(T)}{C_{plasma}(T)}}=K_{i}*{\frac {\int \limits _{0}^{T}C_{plasma}(t)dt}{C_{plasma}(T)}}+V_{o}}$

donde, dentro de la región de interés del tejido de la imagen PET, C _hueso (T) es la concentración de actividad del tejido óseo del trazador (en unidades: MBq/ml) en cualquier momento T, C _plasma (T) es la concentración plasmática de trazador (en unidades: MBq/ml) en el momento T, V _o es la fracción de la ROI ocupada por el compartimento del ECF, y es el área bajo la curva de plasma, es la entrega neta del trazador a la región tisular de interés (en unidades: MBq/ml) : MBq.Sec/ml) en el tiempo T. La ecuación de Patlak es una ecuación lineal de la forma ${\displaystyle \int \limits _{0}^{T}C_{plasma}(t)dt}$ ${\displaystyle Y=m*X+c}$

Análisis de Patlak donde se ajusta una regresión lineal entre los datos en los ejes y y x para obtener las estimaciones de Ki, que es la pendiente de la línea de regresión ajustada.

Por lo tanto, se ajusta la regresión lineal a los datos trazados en los ejes Y y X entre 4 y 60 minutos para obtener los valores myc , donde m es la pendiente de la línea de regresión que representa Ki _y c es la intersección en Y de la Línea de regresión que representa V _o . ^[52]

Método Siddique-Blake

El cálculo de Ki utilizando la función de entrada arterial, la curva tiempo-actividad y el modelo de Hawkins se limitó a una pequeña región esquelética cubierta por el estrecho campo de visión del escáner PET mientras se adquiría una exploración dinámica. Sin embargo, Siddique et al. ^[53] demostraron en 2012 que es posible medir los valores de Ki _en los huesos mediante exploraciones PET estáticas con [ ¹⁸ F]NaF. Blake y cols. ^[32] mostraron posteriormente en 2019 que el Ki _obtenido utilizando el método Siddique-Blake tiene errores de precisión inferiores al 10%. El enfoque de Siddique-Blake se basa en la combinación del método Patlak, ^[52] la función de entrada arterial basada en semipoblación, ^[54] y la información de que el Vo _no cambia significativamente después del tratamiento. Este método utiliza la información de que se puede trazar una línea de regresión lineal utilizando los datos de un mínimo de dos puntos de tiempo, para obtener myc como se explica en el método de Patlak. Sin embargo, si V _o es conocido o fijo, solo se requiere una imagen PET estática para obtener el segundo punto de tiempo para medir m , que representa el valor _{de Ki} . Este método debe aplicarse con gran precaución en otras áreas clínicas donde estas suposiciones pueden no ser ciertas.

SUV vs K i

La diferencia más fundamental entre los valores SUV y Ki _es que SUV es una medida simple de absorción, que se normaliza con el peso corporal y la actividad inyectada. El SUV no tiene en cuenta la entrega del trazador a la región local de interés desde donde se obtienen las mediciones y, por lo tanto, se ve afectado por el proceso fisiológico que consume [ ¹⁸ F]NaF en otras partes del cuerpo. Por otro lado, Ki _mide el aclaramiento plasmático del mineral óseo, teniendo en cuenta la absorción del trazador en otras partes del cuerpo que afecta la entrega del trazador a la región de interés desde donde se obtienen las mediciones. La diferencia en la medición de Ki _y SUV en tejido óseo usando [ ¹⁸ F]NaF se explica con más detalle en Blake et al. ^[34]

Es fundamental tener en cuenta que la mayoría de los métodos para calcular Ki _requieren una exploración PET dinámica durante una hora, excepto los métodos de Siddique-Blake. El escaneo dinámico es complicado y costoso. Sin embargo, el cálculo del SUV requiere una única exploración PET estática realizada aproximadamente entre 45 y 60 minutos después de la inyección del marcador en cualquier región del esqueleto en la que se muestre la imagen.

Muchos investigadores han demostrado una alta correlación entre los valores de SUV y _Ki en varios sitios del esqueleto. ^{[55] [56] [57]} Sin embargo, los métodos SUV y Ki _pueden contradecirse para medir la respuesta al tratamiento. ^[45] Dado que el SUV no ha sido validado frente a la histomorfometría, su utilidad en estudios óseos que miden la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad es incierta.

Ver también

• Hueso
• Tomografía de emisión de positrones
• Curva tiempo-actividad
• Función de entrada arterial
• Imagenes medicas
• Radiología
• Imágenes moleculares
• Imagenes medicas
• Gammagrafía ósea

Referencias

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