Los invadopodios son protuberancias de la membrana plasmática ricas en actina que están asociadas con la degradación de la matriz extracelular en la invasividad y metástasis del cáncer. [1] [2] Muy similares a los podosomas , los invadopodios se encuentran en células cancerosas invasivas y son importantes por su capacidad de invadir a través de la matriz extracelular, especialmente en la extravasación de células cancerosas . [3] Los invadopodios generalmente se visualizan por los agujeros que crean en las placas recubiertas de ECM ( fibronectina , colágeno , etc.), en combinación con inmunohistoquímica para los invadopodios que localizan proteínas como cortactina, actina, Tks5 [1] [2] [4] etc. Invadopodia también se puede utilizar como marcador para cuantificar la invasividad de líneas celulares cancerosas in vitro utilizando un ensayo de hidrogel de ácido hialurónico . [5]
A principios de la década de 1980, los investigadores notaron protuberancias provenientes de la membrana ventral de fibroblastos de embriones de pollo cultivados que habían sido transformados por el virus del sarcoma de Rous y que se encontraban en los sitios de adhesión de la célula a la matriz extracelular (MEC). [1] Llamaron a estas estructuras podosomas o pies celulares, pero más tarde se notó que la degradación de la ECM estaba ocurriendo en estos sitios y se acuñó el nombre de invadopodia para resaltar la naturaleza invasiva de estas protuberancias. [1] Desde entonces, los investigadores han usado a menudo los dos nombres indistintamente, pero generalmente se acepta que los podosomas son las estructuras involucradas en los procesos biológicos normales (como cuando las células inmunes deben cruzar barreras tisulares o en la remodelación ósea [6] ) y los invadopodios son las estructuras de las células cancerosas invasoras. [1] Sin embargo, sigue habiendo controversia en torno a esta nomenclatura, y algunos científicos argumentan que los dos son lo suficientemente diferentes como para ser considerados estructuras distintas, mientras que otros argumentan que los invadopodios son simplemente podosomas desregulados y que las células cancerosas no se limitan a "inventar" nuevos mecanismos. Debido a esta confusión y a la gran similitud entre las dos estructuras, muchos han comenzado a agruparlas bajo el término colectivo invadosomas. [3]
Los invadopodios tienen un núcleo de actina, que está rodeado por una estructura de anillo enriquecida en proteínas de unión a actina, moléculas de adhesión, integrinas y proteínas de andamio. [1] [2] [3] [7] Con un ancho de 0,5 a 2,0 um y una longitud superior a 2 um, los invadopodios son generalmente más largos que los podosomas. Los invadopedia, que duran hasta varias horas, son bastante estables y también pueden durar mucho más que los podosomas. [1] Los invadopodios también penetran profundamente en la ECM, mientras que los podosomas generalmente se extienden hacia arriba en el citoplasma y no causan tanta degradación de la ECM. [3]
La formación de invadopodia es un proceso complejo que involucra múltiples vías de señalización y puede describirse en tres pasos: iniciación, estabilización y maduración. [7] [8] El inicio de los invadopodios implica la formación de yemas en la membrana plasmática y se inicia mediante factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante beta (TGFB) o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que "Actúa a través de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) para activar las quinasas de la familia Src" . [1] Estas quinasas tienen funciones clave en la formación de invadopodia y, cuando se activan, fosforilan múltiples proteínas involucradas en la formación de invadopodia, incluidas Tks5, sinaptjanina-2 y la quinasa Arg4 de la familia Abl. La fosforilación de estas proteínas conduce al reclutamiento de la proteína del síndrome neural de Wiskott-Aldrich (N-Wasp) en los invadopodios, que requiere Arp2/3, para activar la polimerización de actina y, por tanto, el alargamiento de los invadopodios. [9] Un paso clave durante la formación de invadopodia es la estabilización de invadopodia, que implica la interacción del dominio PX de Tks5 (una proteína de andamio) con fosfolípido, PI(3,4)P 2 para anclar el núcleo de invadopodia a la membrana plasmática. [7] La maduración de los invadopodios requiere una polimerización sostenida de actina y hay varios reguladores de la polimerización de actina involucrados en este paso, incluidos cofilina, fascina, Arg quinasa y mDia2. [9] Los invadopodios se consideran maduros cuando las metaloproteasas de la matriz (MMP), específicamente MMP2 , 9 y 14 , se reclutan en el invadopodio para ser liberadas en la matriz extracelular. [9]
La metástasis es la principal causa de mortalidad en pacientes con cáncer; depende de la capacidad de las células cancerosas para degradar la matriz extracelular circundante e invadir otros tejidos. Los mecanismos de este proceso aún no se comprenden completamente y, debido a las propiedades invasivas de los invadopodios, se han investigado en este contexto. De hecho, los invadopodios han sido implicados en muchos cánceres y células cancerosas. La mayor invasividad de las células cancerosas se correlaciona con la presencia de invadopodios, y se ha observado que las células cancerosas las proyectan en el endotelio de los vasos sanguíneos durante la extravasación , un paso importante en la metástasis. [10] También se ha demostrado que los invadopodia se correlacionan con un peor pronóstico en pacientes con cáncer de mama. [11]
Tks5, una proteína específica de invadopodia, se ha implicado en la invasividad del cáncer. Se han detectado niveles elevados de tks5 en el cáncer de próstata y la sobreexpresión de Tks5 fue suficiente para inducir la formación de invadopodios y la degradación de la matriz extracelular de una manera dependiente de Src. [12] Se ha demostrado que el aumento de la expresión de Tks5 se correlaciona con un mal pronóstico del paciente en gliomas . [13] En un modelo de ratón de adenocarcinoma de pulmón, se demostró que los tumores invasivos tenían una mayor expresión de una isoforma larga de tks5, mientras que los tumores no metastásicos tenían una isoforma corta. También se demostró que la sobreexpresión de la isoforma larga de tks5 era suficiente para provocar que los tumores no metastásicos se volvieran invasivos. [14]
Debido a la naturaleza invasiva de los invadopodios en las células cancerosas, la investigación se ha centrado en apuntar a los invadopodios como un objetivo terapéutico potencial para inhibir la metástasis. La inhibición de la formación de invadopodia al atacar la quinasa Src con Saracatinib en un sistema modelo de pollo mostró una menor incidencia de invadopodia y una menor extravasación de cáncer. En ratones, la inhibición directa de la formación de invadopodios, a través de ARNi contra tks4 o tks5, redujo significativamente la extravasación del cáncer. [10] La detección de activadores e inhibidores de fármacos de invadopodia reveló que Cdc5 puede ser un objetivo para inhibir la formación de invadopodia y también que, paradójicamente, el paclitaxel , un fármaco comúnmente utilizado para tratar el cáncer, induce la formación de invadopodia. [15] Estos resultados muestran el potencial de los invadopodios como objetivo terapéutico, y la investigación en este campo continúa.