Los factores de crecimiento similares a la insulina ( IGF ) son proteínas con una gran similitud de secuencia con la insulina . Los IGF forman parte de un sistema complejo que las células utilizan para comunicarse con su entorno fisiológico . Este sistema complejo (a menudo denominado "eje" IGF) consta de dos receptores de superficie celular ( IGF1R e IGF2R ), dos ligandos ( IGF-1 e IGF-2 ), una familia de siete proteínas de unión a IGF de alta afinidad ( IGFBP1 a IGFBP7 ), así como enzimas asociadas que degradan IGFBP , denominadas colectivamente proteasas .
El "eje" IGF también se conoce comúnmente como el eje de la hormona de crecimiento/IGF-1. El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (comúnmente conocido como IGF-1 o, a veces, utilizando números romanos, como IGF-I) es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH). El IGF-1 es importante tanto para la regulación de la fisiología normal como para una serie de estados patológicos, incluido el cáncer . Se ha demostrado que el eje IGF desempeña funciones en la promoción de la proliferación celular y la inhibición de la muerte celular ( apoptosis ).
Se cree que el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2, a veces IGF-II) es un factor de crecimiento primario necesario para el desarrollo temprano, mientras que la expresión de IGF-1 es necesaria para lograr el crecimiento máximo. Los estudios de eliminación de genes en ratones lo han confirmado, aunque es probable que otros animales regulen la expresión de estos genes de formas distintas. Si bien el IGF-2 puede tener una acción principalmente fetal , también es esencial para el desarrollo y el funcionamiento de órganos como el cerebro , el hígado y los riñones . [1]
Se cree que los factores que causan variación en los niveles de GH e IGF-1 en la circulación incluyen la composición genética de un individuo, la hora del día, la edad, el sexo, el estado de ejercicio, los niveles de estrés, el nivel de nutrición, el índice de masa corporal (IMC), el estado de la enfermedad, la raza, el estado de estrógeno y la ingesta de xenobióticos . [2] [3] [4]
El IGF-1 participa en la regulación del desarrollo neuronal , incluida la neurogénesis , la mielinización , la sinaptogénesis y la ramificación dendrítica y la neuroprotección después de un daño neuronal. Los niveles séricos elevados de IGF-I en niños se han asociado con un coeficiente intelectual más alto . [5]
El IGF-1 determina el desarrollo de la cóclea mediante el control de la apoptosis . Su déficit puede provocar pérdida de audición . Su nivel sérico también es la base de una correlación entre la baja estatura y la reducción de la capacidad auditiva, especialmente entre los 3 y 5 años de edad y a los 18 años ( pubertad tardía ). [6]
Se sabe que los IGF se unen al receptor de IGF-1 , al receptor de insulina , al receptor de IGF-2 , al receptor relacionado con la insulina y posiblemente a otros receptores. El receptor de IGF-1 es el receptor "fisiológico". El IGF-1 se une a él con una afinidad significativamente mayor que la que se une al receptor de insulina. Al igual que el receptor de insulina, el receptor de IGF-1 es un receptor de tirosina quinasa , lo que significa que el receptor envía señales provocando la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. El receptor de IGF-2 solo se une a IGF-2 y actúa como un "receptor de depuración": no activa vías de señalización intracelular, funciona solo como un agente secuestrador de IGF-2 y evita la señalización de IGF-2. [7]
Dado que muchos tipos de tejidos distintos expresan el receptor de IGF-1, los efectos de IGF-1 son diversos. Actúa como un factor neurotrófico , induciendo la supervivencia de las neuronas. Puede catalizar la hipertrofia del músculo esquelético , induciendo la síntesis de proteínas , y bloqueando la atrofia muscular . Es protector para las células del cartílago y está asociado con la activación de los osteocitos , y por lo tanto puede ser un factor anabólico para el hueso . Dado que en altas concentraciones es capaz de activar el receptor de insulina , también puede complementar los efectos de la insulina . [8] Los receptores para IGF-1 se encuentran en el músculo liso vascular, mientras que los receptores típicos para la insulina no se encuentran en el músculo liso vascular. [9]
El IGF-1 y el IGF-2 están regulados por una familia de proteínas conocidas como proteínas de unión al IGF . Estas proteínas ayudan a modular la acción del IGF de maneras complejas que implican tanto la inhibición de la acción del IGF al evitar la unión al receptor del IGF-1 como la promoción de la acción del IGF posiblemente al ayudar en la entrega al receptor y aumentar la vida media del IGF. Actualmente, hay siete proteínas de unión al IGF caracterizadas (IGFBP1 a IGFBP7). Actualmente, hay datos significativos que sugieren que las IGFBP desempeñan funciones importantes además de su capacidad para regular los IGF. El IGF-1 y el IGFBP-3 dependen de la GH, mientras que el IGFBP-1 está regulado por la insulina. La producción de IGFBP-1 del hígado aumenta significativamente durante la insulinopenia, mientras que los niveles séricos de IGF-1 bioactivo aumentan por la insulina. [10]
Estudios de interés reciente muestran que el eje insulina/IGF juega un papel importante en el envejecimiento . [11] Los nematodos , moscas de la fruta y otros organismos tienen una mayor expectativa de vida cuando el gen equivalente a la insulina mamífera es eliminado . Sin embargo, es algo difícil relacionar este hallazgo con los mamíferos, porque en el organismo más pequeño hay muchos genes (al menos 37 en el nematodo Caenorhabditis elegans [12] ) que son "similares a la insulina" o "similares a IGF-1", mientras que en los mamíferos las proteínas similares a la insulina comprenden solo siete miembros ( insulina , IGF, relaxinas , EPIL y factor similar a relaxina). [13] Los genes similares a la insulina humanos tienen aparentemente roles distintos con alguna pero menor diafonía presumiblemente porque hay múltiples proteínas similares al receptor de insulina en humanos. Los organismos más simples típicamente tienen menos receptores; por ejemplo, solo existe un receptor similar a la insulina en el nematodo C. elegans . [14] Además, C. elegans no tiene órganos especializados como los ( islotes de Langerhans ), que detectan la insulina en respuesta a la homeostasis de la glucosa. Además, el IGF1 afecta la longevidad de los nematodos al provocar la formación de dauer , una etapa de desarrollo de la larva de C. elegans . No existe correlación en los mamíferos. Por lo tanto, es una pregunta abierta si el IGF-1 o la insulina en los mamíferos pueden perturbar el envejecimiento, aunque existe la sugerencia de que los fenómenos de restricción dietética pueden estar relacionados. [15]
Otros estudios están empezando a descubrir el importante papel que desempeñan los IGF en enfermedades como el cáncer y la diabetes , demostrando, por ejemplo, que el IGF-1 estimula el crecimiento de células de cáncer de próstata y de mama. Los investigadores no están completamente de acuerdo sobre el grado de riesgo de cáncer que supone el IGF-1. [16]