Los inhibidores de la farnesiltransferasa ( FTI ) son una clase de medicamentos experimentales contra el cáncer que se dirigen a la proteína farnesiltransferasa con el efecto posterior de prevenir el funcionamiento adecuado de la Ras (proteína) , que comúnmente tiene una actividad anormal en el cáncer.
Los estudios han sugerido que la interferencia con ciertos procesos de modificación postraduccional parece tener una selectividad bastante alta para atacar células que muestran fenotipos tumorales , aunque la razón de esto es un tema de controversia.
Después de la traducción, Ras pasa por cuatro pasos de modificación: isoprenilación , proteólisis , metilación y palmitoilación . La isoprenilación implica que la enzima farnesiltransferasa (FTasa) transfiera un grupo farnesilo del pirofosfato de farnesilo (FPP) a la proteína pre-Ras. Además, una enzima relacionada, la geranilgeraniltransferasa I (GGTasa I), tiene la capacidad de transferir un grupo geranilgeranilo a K y N-Ras (las implicaciones de esto se analizan más adelante). Farnesyl es necesario para unir Ras a la membrana celular. Sin unión a la membrana celular, Ras no puede transferir señales desde los receptores de membrana. [1]
Después de un programa de detección de alto rendimiento de una clase de fármacos dirigidos al primer paso, se desarrollaron los inhibidores de farnesiltransferasa (FTI). [1] Una FTI encontrada en el análisis fue el ácido clavarico , un aislado de hongo. Se descubrió que varias moléculas tenían actividad FTI. Se descubrió que algunos compuestos anteriores tenían efectos secundarios importantes y se interrumpió su desarrollo. Los demás han entrado en ensayos clínicos para diferentes cánceres. SCH66336 (Lonafarnib) fue el primero en hacerlo, seguido por R115777 (Zarnestra, Tipifarnib). [2]
Desafortunadamente, el "potencial inicial [de las ITF] previsto no se ha materializado". [3] Las propiedades antitumorales de los FTI se atribuyeron a su acción sobre el procesamiento de Ras; sin embargo, esta suposición ahora ha sido cuestionada. De los tres miembros (H, N y K) de la familia Ras, K-Ras es la forma que se encuentra mutada con mayor frecuencia en el cáncer. Como se señaló anteriormente, además de la modificación mediante FFTasa, una ruta alternativa para la creación de Ras biológicamente activo es mediante la modificación con GGTasa. Cuando los inhibidores de la FFTasa bloquean esta vía, esta vía entra en funcionamiento: tanto K como N-Ras pueden activarse a través de este mecanismo. En reconocimiento de esto, se intentó una administración conjunta de FTI y GTI, pero esto resultó en una alta toxicidad. De hecho, se cree que la falta de toxicidad de FTI puede deberse a una incapacidad para inhibir completamente Ras: en realidad, los FTI se dirigen a células normales, pero una vía alternativa permite que estas células sobrevivan (Downward J, 2003).
Se ha sugerido que los éxitos preclínicos que muestran que muchas líneas celulares transformadas con N- o K-Ras (e incluso líneas celulares tumorales que no albergan mutaciones de Ras) son sensibles a los inhibidores de FTasa debido a la inhibición de la farnesilación de otras proteínas. [1] Por lo tanto, se espera que las FTI, aunque no sean específicas de Ras, sigan teniendo potencial para la terapia contra el cáncer.
LNK-754 inhibe la actividad de una proteína llamada farnesil-transferasa (FT). Esta clase de moléculas se denominan FTI (o inhibidores de farnesiltransferasa). Al igual que con los inhibidores de mTOR, muchas empresas los desarrollaron para tratar el cáncer, pero no tuvieron éxito. El mecanismo por el que funcionan los FTI es mediante la inhibición de esta enzima, que añade una molécula de ácido graso a las proteínas (como el oncogén ras, o generador de cáncer). Pueden existir muchas proteínas en una célula en varios lugares, y la adición de un grupo farnesilo dirige las proteínas a la membrana plasmática. Cuando ras llega a la membrana plasmática, se activa y conduce a la formación de tumores si no se detiene este proceso. Se pensaba que al inhibir FT, ras no se activaría, previniendo así el crecimiento del cáncer. El problema era que ras también puede modificarse mediante otros mecanismos y, por tanto, los FTI no fueron suficientes para inhibir el crecimiento maligno inducido por la señalización de ras.
La mayoría de las FTI también tienen efectos secundarios (ya que también afectan indirectamente a mTOR) y su desarrollo para la EH probablemente no tendría éxito. Sin embargo, el hallazgo notable es que Link Medicine ha desarrollado un FTI que NO afecta la señalización de mTOR. Se trata de una molécula novedosa e importante, y podría tener una mayor probabilidad de ser útil para enfermedades crónicas a largo plazo como la EH.
Sin embargo, como ocurre con cualquier enfoque nuevo, aún es demasiado pronto para ver si será seguro en ensayos más prolongados y eficaz en personas. Pero hay mucho lugar para la esperanza, ya que esto representa un mecanismo completamente novedoso para evaluar en personas. Si los mecanismos de autofagia en humanos son similares a los de los ratones, entonces hay muchos motivos para ser optimistas. Esperemos que Link Medicine siga teniendo éxito, de modo que sea seguro y la molécula principal avance a la etapa de prueba en sujetos con EH. [4]
Los FTI también se pueden utilizar para inhibir la farnesilación en parásitos [5] como Trypanosoma brucei ( enfermedad del sueño africana ) y Plasmodium falciparum ( malaria ). Estos parásitos parecen ser más vulnerables a la inhibición de la farnesiltransferasa que los humanos, aunque los fármacos probados se dirigen selectivamente a la FTasa humana. En algunos casos , la razón de esto puede ser que los parásitos carecen de geranilgeraniltransferasa I. Esta vulnerabilidad puede allanar el camino para el desarrollo de fármacos antiparasitarios selectivos y de baja toxicidad basados en FTI, que se sumen al desarrollo de FTI para la investigación del cáncer.
Se han publicado estudios que indican que los inhibidores de la farnesiltransferasa, como el lonafarnib, un derivado tricíclico sintético de la carboxamida con propiedades antineoplásicas, pueden revertir la inestabilidad de la estructura nuclear debido a la mutación genética del gen LMNA . El medicamento se ha utilizado para tratar a niños que padecen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . [6] Los resultados del primer ensayo clínico de fármacos para niños con progeria demostraron la eficacia de un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI). [7]