Indinavir ( IDV ; nombre comercial Crixivan , fabricado por Merck ) es un inhibidor de la proteasa utilizado como componente de la terapia antirretroviral altamente activa para tratar el VIH/SIDA . Es un polvo blanco soluble que se administra por vía oral en combinación con otros fármacos antivirales. El fármaco impide que la proteasa funcione normalmente. En consecuencia, los virus del VIH no pueden reproducirse, provocando una disminución de la carga viral. El indinavir que se vende comercialmente es indinavir anhidro, que es indinavir con una amina adicional en la cadena principal de hidroxietileno. Esto mejora su solubilidad y biodisponibilidad oral, facilitando la ingesta por parte de los usuarios. Fue producido sintéticamente con el fin de inhibir la proteasa del virus VIH. [1]
Actualmente, no se recomienda su uso en el tratamiento del VIH/SIDA debido a sus efectos secundarios. Además, es controvertido por muchas razones, desde su desarrollo hasta su uso.
Fue patentado en 1991 y aprobado para uso médico en 1996. [2]
Indinavir no cura el VIH/SIDA, pero puede prolongar la vida de una persona durante varios años al retardar la progresión de la enfermedad. El tipo que Merck utiliza y crea ampliamente es el sulfato de indinavir. Las píldoras se crean a partir de sales de sulfato y se venden en dosis de 100, 200, 333 y 400 mg de indinavir. Normalmente se utiliza como uno de los tres fármacos en una terapia de combinación triple para el virus del VIH. [1]
Las cápsulas disponibles comercialmente deben almacenarse entre 15 y 30 °C. Debe guardarse en un recipiente hermético para mantenerlo alejado de la humedad. Por lo tanto, se recomienda que los usuarios mantengan las pastillas en el frasco proporcionado por el fabricante y no retiren el desecante. [1]
El efecto del indinavir desaparece rápidamente después de la dosificación. El indinavir no potenciado requiere una dosis muy precisa de 400 mg cada ocho horas para impedir que el VIH forme mutaciones resistentes a los medicamentos, incluidas resistencias a otros inhibidores de la proteasa. El indinavir potenciado requiere dos cápsulas de indinavir de 400 mg con 1 a 2 cápsulas de ritonavir de 100 mg dos veces al día. En ambos casos, los medicamentos deben tomarse con abundante agua una o dos horas después de la comida. Se recomienda que los usuarios beban al menos 1,5 litros al día cuando tomen el medicamento. Los consumidores de drogas deben aumentar significativamente su consumo de agua debido a la baja solubilidad del indinavir que puede provocar su cristalización. Existen restricciones sobre qué tipo de alimentos se pueden consumir simultáneamente con el tratamiento con indinavir no potenciado. Además, ya no se recomienda su uso en los Estados Unidos para tratamientos iniciales debido a la cantidad de pastillas y al riesgo de cálculos renales. [4]
Muchas personas se mostraron escépticas al tener demasiadas esperanzas con indinavir debido a acontecimientos previos ocurridos con AZT . La resistencia viral al fármaco hace que el fármaco se vuelva inútil ya que el virus evoluciona para tener células capaces de resistir el inhibidor de la proteasa. Para evitar esto en la medida de lo posible, es importante que los usuarios tomen constantemente la cantidad exacta del medicamento en los horarios asignados. Este miedo a la resistencia viral hizo que muchos consumidores desconfiaran de la droga. [5]
Los efectos secundarios más comunes del indinavir incluyen:
Indinavir es un polvo cristalino blanco. Es muy soluble en agua y metanol. Cada cápsula contiene sal sulfato además de lactosa anhidra y estearato de magnesio. La cubierta de la cápsula está hecha de gelatina y dióxido de titanio. Su punto de fusión o su temperatura de descomposición es de 150 - 153 °C, a partir de la cual comienza a emitir vapores tóxicos como óxidos de nitrógeno y óxidos de azufre.
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El fármaco encaja dentro de la proteasa, impidiendo que funcione normalmente. Como resultado, no se pueden formar proteínas estructurales, que resultan de productos polipeptídicos de los genes gag y gag-pol, que son necesarias para los viriones del VIH. Con el tiempo, la carga viral disminuye debido a la falta de reproducción. [1]
El inicio oficial de su desarrollo se produjo en diciembre de 1986, cuando el presidente de Merck, Edward Scolnick , anunció que iniciarían un programa integral de investigación sobre el SIDA. Comenzaron un laboratorio dedicado a la investigación del SIDA en West Point, Pensilvania y pusieron a Emilio Emini a cargo del laboratorio. [11] Un par de meses después, en enero de 1987, un equipo de investigadores formado por Emilio Emini, Joel Huff e Irving Sigal iniciaron sus estudios basando su proyecto en investigaciones anteriores sobre la enzima proteasa, la renina . [5] Ellos fueron quienes iniciaron el proceso de investigación y desarrollo de inhibidores de proteasa y su relación con el virus. Más de un año después, en julio de 1988, Nancy Kohl, Emilio Emini y otros, publicaron en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias la idea de inhibir la proteasa. [11] En febrero de 1989, Manuela Navia, Paula Fitzgerald, et al., publicaron un artículo que mostraba la estructura tridimensional de la enzima proteasa del VIH. [5] Otros investigadores afirman que este estudio ayudó a determinar la trayectoria futura del desarrollo del inhibidor. Después de mucha investigación, en marzo de 1990, los investigadores de Reider recibieron una patente para sintetizar parte del compuesto L-689, 502. Estos eran similares a los inhibidores existentes. Sin embargo, no pasó las evaluaciones de seguridad debido a su toxicidad. [11]
Al ver que la investigación sobre su medicamento avanzaba en la dirección de comercializarlo eventualmente, Merck decidió formar una junta asesora comunitaria compuesta por activistas del SIDA que ayudarían con el esfuerzo de desarrollo del medicamento en marzo de 1991. [ cita necesaria ] Más tarde, Merck enfrentó una seria reacción por parte de los miembros de la comunidad a quienes, sin embargo, no les gustaba el precio y la distribución del medicamento. [ cita necesaria ]
En enero de 1992, los investigadores sintetizaron sulfato de indinavir (Crixivan), al que se le asignó el número de compuesto L-735.524. Comenzaron a probar L-735,524 en animales un par de meses después y descubrieron que era seguro para los animales. En consecuencia, la empresa decidió que era seguro iniciar los ensayos en humanos en septiembre del mismo año. [11]
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el indinavir en marzo de 1996, convirtiéndolo en el octavo fármaco antirretroviral aprobado. La FDA le dio su aprobación por primera vez el 1 de marzo y luego lo aprobó apenas 42 días después de que la compañía presentó el medicamento ante la FDA. Una razón importante para esta rápida aprobación fue la presentación que Merck hizo al comité con los resultados del Estudio 035 (ver más abajo). El hecho de que tuvieran una aprobación rápida generó problemas con grupos como Treatment Action Group , que pensaban que la aprobación acelerada de medicamentos no era beneficiosa para las personas infectadas con VIH/SIDA. [5]
A partir de entonces, el indinavir utilizado con dos INTI estableció un nuevo estándar para el tratamiento del VIH/SIDA. Los inhibidores de la proteasa cambiaron la naturaleza del SIDA de una enfermedad terminal a una algo manejable. Aumentó significativamente la esperanza de vida y disminuyó los síntomas notorios de enfermedades infecciosas que fueron el resultado de un sistema inmunológico debilitado por el virus. Actualmente, está siendo reemplazado por medicamentos más nuevos que son más cómodos de tomar, menos propensos a promover la resistencia del virus y menos tóxicos, como darunavir o atazanavir . [5]
En enero de 1996, Merck & Co. demostró que el indinavir era un fármaco clínicamente eficaz basándose en datos de ensayos en humanos. Pudieron demostrar que indinavir, cuando se usaba con otros dos medicamentos contra el VIH, podía reducir significativamente la carga viral del VIH. [5]
El objetivo del estudio era mostrar los diferentes efectos de diferentes tratamientos antivirales. 97 pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos: monoterapia con indinavir, AZT y lamivudina , o los tres agentes. Los pacientes elegibles fueron aquellos que recibieron AZT durante al menos 6 meses y tenían recuentos de células CD4 entre 50 y 400, cargas virales de al menos 200.000 copias/mL y no habían recibido terapia antirretroviral previa con inhibidores de la proteasa o lamivudina. [12]
Los resultados del estudio mostraron que el tratamiento más eficaz fue el tratamiento con tres fármacos. Después de 24 semanas de tratamiento, 24 pacientes de los 28 pacientes que fueron tratados con los tres medicamentos lograron tener niveles de carga viral inferiores a 500 copias/ml. 12 de 28 pacientes tratados con indinavir en monoterapia alcanzaron las 500 copias/ml, y ninguno de los treinta pacientes del grupo de AZT y lamivudina obtuvo menos de 500 copias. [12]
Este estudio analizó la eficacia clínica de los diferentes tratamientos. Los pacientes debían tener recuentos de células CD4 inferiores a 200 y al menos 3 meses de terapia con AZT antes de los ensayos. 1.156 pacientes con una media de 87 recuentos de células CD4 y una carga viral media de 100.000 copias/ml fueron aleatorizados a uno de los dos grupos: AZT más lamivudina o AZT más lamivudina más indinavir. Al igual que en el Estudio 035, los pacientes no podían participar en el estudio si habían recibido previamente un tratamiento con inhibidores de la proteasa o lamivudina durante más de una semana. El criterio de valoración del estudio fue la muerte o el desarrollo de infecciones oportunistas. [13]
Después de 38 semanas, el 6% de las personas del grupo de tres fármacos murieron, mientras que el 11% de las personas del grupo de dos fármacos murieron. Hubo recuentos de células CD4 más altos y menor carga viral en los pacientes asignados al grupo de tres fármacos, lo que demuestra que un tratamiento con tres fármacos es más eficaz que uno con dos fármacos. [13]
Merck no tuvo tiempo suficiente para preparar suficientes medicamentos para distribuirlos a todos los infectados. Entre 650.000 y 900.000 personas resultaron infectadas con el virus y Merck sólo pudo proporcionar medicamentos para entre 25.000 y 30.000 personas. Además, el medicamento debe tomarse de manera constante o, de lo contrario, los usuarios corren peligros, lo que significa que la empresa debe tener en cuenta las renovaciones de los usuarios que toman el medicamento. Esta situación de oferta limitada provocó que muchos activistas se enfadaran por el hecho de que vendieran en cantidades tan limitadas. [14]
Debido a su suministro limitado, Merck decidió adoptar un sistema de distribución único en el que enviarían indinavir a una sola empresa farmacéutica minorista. Lo vendieron a Stadtalnder's Pharmacy y cantidades limitadas a los hospitales de la Administración de Veteranos y algunas organizaciones de atención administrada. Esto provocó un aumento de los precios y limitó el número de personas que podían tener acceso a este medicamento que podría salvar vidas. [15]
Indinavir cuesta alrededor de $12 por dosis diaria, que es un 24% menos que Invirase y un 33% menos que Norvir. [14] Debido a que la empresa utilizó un sistema de distribuidor único para vender sus medicamentos, la farmacia que lo vendió aumentó el precio minorista en un 37%. En respuesta a este elevado precio, Merck afirmó que costaba mucho investigar y desarrollar el medicamento y que no tenían suficientes suministros para venderlo a través de un sistema de distribución normal. Los activistas protestaron contra este precio porque dificultaba el acceso de la gente a la droga. [15]
