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Importina α

La importina alfa , o carioferina alfa, se refiere a una clase de proteínas adaptadoras que participan en la importación de proteínas al núcleo celular . Son una subfamilia de proteínas carioferinas . [1]

Se sabe que la importina α se une a la secuencia de la señal de localización nuclear (NLS) de las proteínas diana del núcleo. [2] Después de este reconocimiento, la importina α une la proteína a la importina β, que transporta la proteína que contiene NLS a través de la envoltura nuclear hasta su destino. [3] Debido a su relación funcional complementaria, la importina α y la importina β a menudo se denominan heterodímero importina α/β, pero están funcionalmente separadas y normalmente no existen en conjugación entre sí, sino que solo se asocian para los procesos de importación celular, por lo que las proteínas importina α constituyen una clase independiente de proteína adaptadora.

Estructura

La importina α es una proteína pequeña que consta de tres dominios funcionalmente distintos: el dominio IBB, el dominio ARM y el dominio de unión CAS de exportina. [3]

La región N-terminal de las proteínas consiste en un dominio de unión a la importina β, o IBB, que es responsable de la interacción con la importina β. [3] Esta región ha sido descrita como una serie de al menos 41 residuos de aminoácidos esenciales, específicamente las posiciones 10-50 de la proteína. Se ha demostrado que la eliminación de uno solo de estos aminoácidos reduce la actividad de importación nuclear en alrededor del 50%. Las eliminaciones más grandes se correlacionan con pérdidas aún mayores de la función del complejo ternario de importación formado por la importina α, la importina β y la proteína diana. [4]

La mayor parte de la proteína importina α está formada por una serie de diez repeticiones de armadillo en tándem, o ARM. Un dominio ARM centralizado, que consta de nueve de las repeticiones ARM, es responsable de regular la unión de NLS para interactuar directamente con las proteínas diana del núcleo. [3] Estas repeticiones ARM reconocen los residuos básicos que son característicos de las secuencias NLS. Las secuencias NLS pueden ser monopartitas (un solo grupo de aminoácidos básicos) o bipartitas (dos grupos de aminoácidos básicos con una secuencia de enlace). El dominio ARM contiene dos sitios de unión en su interior, lo que permite que una sola molécula de importina α interactúe con dos proteínas monopartitas que contienen NLS o una sola proteína NLS bipartita. [5]

El dominio C-terminal de la importina α, que incluye la décima repetición ARM, es responsable de interactuar con la exportina CAS, otra proteína carioferina que funciona en el reciclaje de la importina α desde el núcleo hacia el citoplasma de la célula. La asociación de este dominio de unión de la exportina CAS depende de Ran-GTP, y la hidrólisis de GTP conduce a la disociación de la importina α del complejo exportina CAS-Ran. [3]

La unión de NLS al dominio ARM y, por lo tanto, la formación del complejo de importación, está regulada por el dominio IBB de la importina α. El dominio IBB de las moléculas de importina α contiene muchos residuos de aminoácidos básicos, similares a los que se encuentran en las secuencias de NLS. [4] Esta similitud en la estructura conduce a la capacidad del dominio IBB de plegarse hacia adentro y ocupar los sitios de unión de NLS cuando no hay una molécula de importina β asociada con la importina α. Este mecanismo de autoinhibición evita que la importina α se una a las proteínas que contienen NLS a menos que ya haya una importina β asociada, lo que garantiza que la unión no se produzca antes de que esté disponible toda la maquinaria de importación necesaria. [6] Debido a esto, la importina α sola tiene una afinidad bastante baja por las secuencias de NLS y se observa una mayor afinidad por NLS cuando están presentes tanto la importina α como la importina β. [7]

Funciones

La función principal de la importina α es su papel en la importación nuclear de proteínas que contienen una secuencia NLS. [2] La importación nuclear a través de la vía de la importina α se puede resumir mediante el siguiente ciclo de seis pasos: [3]

  1. Las repeticiones ARM de la importina α libre en el citoplasma se unen al NLS de las proteínas diana del núcleo, mientras que el dominio IBB se une simultáneamente a una proteína importina β, formando un complejo ternario.
  2. El complejo ternario está unido en un sitio de acoplamiento en el Complejo de Poro Nuclear (NPC)
  3. La importina β media el transporte a través de la envoltura nuclear
  4. El complejo ternario se disocia debido a la unión de la importina β a Ran-GTP.
  5. La importina α libre forma un complejo de exportación junto con la exportina CAS y Ran-GTP y se transporta fuera del núcleo.
  6. El GTP se hidroliza y el complejo exportador se disocia, liberando importina α libre en el citoplasma.

Si bien este proceso de importación nuclear constituye la mayor parte del papel funcional de las proteínas importinas α, se ha demostrado que varias otras funciones importantes están mediadas por las importinas α, incluidas la gametogénesis, el desarrollo, la respuesta al choque térmico, la degradación de proteínas y la infección por patógenos virales. [3] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]

Se ha demostrado que la gametogénesis está muy influenciada por las proteínas importina α de múltiples formas diferentes. Los modelos animales que utilizan Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y organismos mamíferos de orden superior han demostrado que la importina α es abundante en los gametos en desarrollo, y las mutaciones que causan alteraciones funcionales pueden conducir a defectos de gametos y esterilidad. [3] [8] [10] [12] [13] En modelos bovinos, se ha demostrado que la eliminación de genes que codifican la importina α impide el desarrollo de embriones fertilizados hasta la etapa de blastocisto, impidiendo así el desarrollo embrionario adecuado y provocando la muerte del organismo. [11] La importina α también se ha implicado en el desarrollo de la respuesta al choque térmico en embriones de Drosophila . [9] Además, se ha demostrado que la importación de Importina α regula la función de las proteasas, incluida la de Taspasa1, un degradador de proteínas de leucemia. [13]

En conjunto, está claro que las proteínas importina α son absolutamente cruciales para el correcto funcionamiento celular y las mutaciones de estas proteínas pueden tener muchos efectos desastrosos y potencialmente letales.

Papel en la patogenicidad viral

Los estudios han vinculado la importina α con el reconocimiento e importación de algunas nucleoproteínas virales, incluidas las del virus de la influenza A. [15] Se ha descubierto que el virus de la influenza A accede a esta maquinaria del huésped a través de una secuencia similar a NLS hacia el extremo N de la nucleoproteína viral que puede ser reconocida por las proteínas de la clase importina α. Esta secuencia se encuentra dentro de las primeras 20 posiciones de aminoácidos de la nucleoproteína viral y contiene grupos de aminoácidos básicos, muy similares a los que se encuentran en las secuencias NLS del huésped y el dominio IBB de la importina α. Debido a esta similitud estructural, la nucleoproteína viral de la influenza A puede ser importada al núcleo de su huésped y tomar el control de la maquinaria de replicación para proliferar. También se sabe que el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS) aprovecha la vía de la importina α a través de una secuencia similar a NLS. [16]

Referencias

  1. ^ Köhler, Matthias; Speck, Christian; Christiansen, Marret; Bischoff, F. Ralf; Prehn, Siegfried; Haller, Hermann; Görlich, Dirk; Hartmann, Enno (1 de noviembre de 1999). "Evidencia de distintas especificidades de sustrato de los miembros de la familia de la importina α en la importación de proteínas nucleares". Biología molecular y celular . 19 (11): 7782–7791. doi :10.1128/MCB.19.11.7782. ISSN  0270-7306. PMC  84838 . PMID  10523667.
  2. ^ ab Moroianu, J; Blobel, G; Radu, A (14 de marzo de 1995). "La proteína identificada previamente de función incierta es la carioferina alfa y, junto con la carioferina beta, se acopla al sustrato de importación en los complejos de poros nucleares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (6): 2008–2011. Bibcode :1995PNAS...92.2008M. doi : 10.1073/pnas.92.6.2008 . ISSN  0027-8424. PMC 42412 . PMID  7892216. 
  3. ^ abcdefgh Goldfarb, David S.; Corbett, Anita H.; Mason, D. Adam; Harreman, Michelle T.; Adam, Stephen A. (2004). "Importina α: un receptor de transporte nuclear multipropósito". Tendencias en biología celular . 14 (9): 505–514. doi :10.1016/j.tcb.2004.07.016. PMID  15350979.
  4. ^ ab Görlich, D; Henklein, P; Laskey, RA; Hartmann, E (15 de abril de 1996). "Un motivo de 41 aminoácidos en la importina alfa confiere unión a la importina beta y, por lo tanto, tránsito hacia el núcleo". The EMBO Journal . 15 (8): 1810–1817. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00530.x. ISSN  0261-4189. PMC 450097 . PMID  8617226. 
  5. ^ Lange, Allison; Mills, Ryan E.; Lange, Christopher J.; Stewart, Murray; Devine, Scott E.; Corbett, Anita H. (23 de febrero de 2007). "Señales clásicas de localización nuclear: definición, función e interacción con la importina α". Journal of Biological Chemistry . 282 (8): 5101–5105. doi : 10.1074/jbc.R600026200 . ISSN  0021-9258. PMC 4502416 . PMID  17170104. 
  6. ^ Kobe, Bostjan (1 de abril de 1999). "Autoinhibición por una señal de localización nuclear interna revelada por la estructura cristalina de la importina α de mamíferos". Nature Structural & Molecular Biology . 6 (4): 388–397. doi :10.1038/7625. ISSN  1072-8368. PMID  10201409. S2CID  20026752.
  7. ^ Moroianu, J; Blobel, G; Radu, A (25 de junio de 1996). "El sitio de unión de la carioferina alfa para la carioferina beta se superpone con una secuencia de localización nuclear". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (13): 6572–6576. Bibcode :1996PNAS...93.6572M. doi : 10.1073/pnas.93.13.6572 . ISSN  0027-8424. PMC 39066 . PMID  8692858. 
  8. ^ ab Giarrè, Marianna; Török, István; Schmitt, Rolf; Gorjánácz, Mátyás; Beso, István; Mechler, Bernard M. (1 de octubre de 2002). "Patrones de expresión de importina-α durante la espermatogénesis de Drosophila". Revista de biología estructural . 140 (1–3): 279–290. doi :10.1016/S1047-8477(02)00543-9. PMID  12490175.
  9. ^ ab Fang, Xiang-dong; Chen, Tianxin; Tran, Kim; Parker, Carl S. (1 de septiembre de 2001). "Regulación del desarrollo de la respuesta al choque térmico por el factor de transporte nuclear carioferina-α3". Desarrollo . 128 (17): 3349–3358. doi : 10.1242/dev.128.17.3349 . ISSN  0950-1991. PMID  11546751.
  10. ^ ab Geles, KG; Adam, SA (15 de mayo de 2001). "Funciones de la línea germinal y del desarrollo del factor de transporte nuclear importina (α)3 en C. elegans". Desarrollo . 128 (10): 1817–1830. doi :10.1242/dev.128.10.1817. ISSN  0950-1991. PMID  11311162.
  11. ^ ab Tejomurtula, Jyothsna; Lee, Kyung-Bon; Tripurani, Swamy K.; Smith, George W.; Yao, Jianbo (1 de agosto de 2009). "Papel de la Importina Alfa8, un nuevo miembro de la familia Importina Alfa de proteínas de transporte nuclear, en el desarrollo embrionario temprano en el ganado". Biología de la reproducción . 81 (2): 333–342. doi : 10.1095/biolreprod.109.077396 . ISSN  0006-3363. PMID  19420384.
  12. ^ ab Yasuhara, Noriko; Yamagishi, Ryosuke; Arai, Yoshiyuki; Mehmood, Rashid; Kimoto, Chihiro; Fujita, Toshiharu; Touma, Kenichi; Kaneko, Azumi; Kamikawa, Yasunao (2013). "Los subtipos de importina alfa determinan la localización diferencial del factor de transcripción en el mantenimiento de las células madre embrionarias". Célula del desarrollo . 26 (2): 123-135. doi : 10.1016/j.devcel.2013.06.022 . PMID  23906064.
  13. ^ abc Hogarth, Cathryn A.; Calanni, Sophina; Jans, David A.; Loveland, Kate L. (1 de enero de 2006). "Los ARNm de la importina α tienen perfiles de expresión distintos durante la espermatogénesis". Dinámica del desarrollo . 235 (1): 253–262. doi : 10.1002/dvdy.20569 . ISSN  1097-0177. PMID  16261624. S2CID  86703945.
  14. ^ Féretro, Carolin; Knauer, Shirley K.; Doctor, Dominic; Schneider, Günter; Krämer, Oliver H.; Stauber, Roland H. (1 de junio de 2011). "El interruptor Importina-Alfa/Nucleofosmina controla la función de la proteasa Taspasa1". Tráfico . 12 (6): 703–714. doi : 10.1111/j.1600-0854.2011.01191.x . ISSN  1600-0854. PMID  21418451. S2CID  205841729.
  15. ^ ab Wang, P.; Palese, P.; O'Neill, RE (1 de marzo de 1997). "El sitio de unión NPI-1/NPI-3 (carioferina alfa) en la nucleoproteína NP del virus de la influenza A es una señal de localización nuclear no convencional". Journal of Virology . 71 (3): 1850–1856. doi :10.1128/JVI.71.3.1850-1856.1997. ISSN  0022-538X. PMC 191255 . PMID  9032315. 
  16. ^ ab Singhal, Prabhat K.; Kumar, P. Rajendra; Rao, Malireddi RK Subba; Kyasani, Mahesh; Mahalingam, Sundarasamy (1 de enero de 2006). "El virus de inmunodeficiencia de simios Vpx se importa al núcleo a través de vías dependientes e independientes de la importina alfa". Journal of Virology . 80 (1): 526–536. doi :10.1128/JVI.80.1.526-536.2006. ISSN  0022-538X. PMC 1317556 . PMID  16352576.