El colapso hidrofóbico es un proceso propuesto para la producción de la conformación tridimensional adoptada por polipéptidos y otras moléculas en disolventes polares. La teoría establece que el polipéptido naciente forma una estructura secundaria inicial ( hélices ɑ y cadenas β ) que crean regiones localizadas de residuos predominantemente hidrofóbicos . El polipéptido interactúa con el agua, ejerciendo así presiones termodinámicas sobre estas regiones que luego se agregan o "colapsan" en una conformación terciaria con un núcleo hidrófobo. Por cierto, los residuos polares interactúan favorablemente con el agua, por lo que la superficie del péptido orientada al disolvente suele estar compuesta de regiones predominantemente hidrófilas . [1]
El colapso hidrofóbico también puede reducir la afinidad de los fármacos conformacionalmente flexibles por sus dianas proteicas al reducir la contribución hidrofóbica neta a la unión por autoasociación de diferentes partes del fármaco mientras está en solución. Por el contrario, los andamios rígidos (también llamados estructuras privilegiadas) que resisten el colapso hidrofóbico pueden mejorar la afinidad de los fármacos. [2] [3] [4]
El colapso hidrofóbico parcial es un modelo aceptado experimentalmente para la cinética de plegamiento de muchas proteínas globulares, como la mioglobina , [5] alfa-lactoalbúmina , [6] barstar , [7] y la nucleasa estafilocócica . [8] Sin embargo, debido a que es difícil obtener evidencia experimental de eventos de plegamiento temprano, el colapso hidrofóbico a menudo se estudia in silico mediante dinámica molecular y simulaciones de Monte Carlo del proceso de plegamiento. [9] [10] Las proteínas globulares que se cree que se pliegan mediante colapso hidrofóbico son particularmente susceptibles de estudio computacional y experimental complementario utilizando análisis del valor phi . [11]
El plegamiento correcto de proteínas es fundamental para la funcionalidad adecuada dentro de los sistemas biológicos . El colapso hidrofóbico es uno de los principales eventos necesarios para alcanzar la conformación estable y funcional de una proteína . Las proteínas realizan funciones extremadamente específicas que dependen de su estructura. Las proteínas que no se pliegan correctamente no son funcionales y no aportan nada al sistema biológico.
La agregación hidrofóbica también puede ocurrir entre polipéptidos no relacionados. Si dos regiones localmente hidrófobas de dos estructuras no relacionadas se dejan cerca una de otra en una solución acuosa, se producirá agregación. En este caso, esto puede tener efectos drásticos en la salud del organismo . La formación de fibrillas de amiloide , agregados insolubles de proteína hidrófoba, puede provocar una gran variedad de enfermedades, entre ellas el Parkinson y el Alzheimer . [12]
La fuerza impulsora detrás del plegamiento de proteínas no se comprende bien; el colapso hidrofóbico es una teoría , una de muchas, que se cree que influye en cómo un polipéptido naciente se plegará a su estado nativo. El colapso hidrofóbico se puede visualizar como parte del modelo de embudo plegable que lleva una proteína a su estado de energía cinéticamente más bajo accesible. En este modelo, no consideramos las interacciones de la cadena principal del péptido, ya que mantiene su estabilidad en ambientes polares y no polares siempre que haya suficientes enlaces de hidrógeno dentro de la cadena principal, por lo que solo consideraremos las contribuciones termodinámicas de las cadenas laterales. a la estabilidad de las proteínas. [13]
Cuando se colocan en un disolvente polar , las cadenas laterales polares pueden formar interacciones intermoleculares débiles con el disolvente, específicamente enlaces de hidrógeno. El disolvente es capaz de mantener enlaces de hidrógeno consigo mismo y con el polipéptido . Esto mantiene la estabilidad de la estructura dentro de segmentos localizados de la proteína. Sin embargo, las cadenas laterales no polares no pueden participar en interacciones de enlaces de hidrógeno. La incapacidad del disolvente para interactuar con estas cadenas laterales conduce a una disminución de la entropía del sistema. El disolvente puede interactuar consigo mismo, sin embargo, la porción de la molécula próxima a la cadena lateral no polar no puede formar interacciones significativas, por lo que los grados de libertad disociativos disponibles para la molécula disminuyen y la entropía disminuye. Al agregar las regiones hidrofóbicas, el solvente puede reducir el área de superficie expuesta a cadenas laterales no polares, reduciendo así áreas localizadas de entropía disminuida. Si bien la entropía del polipéptido ha disminuido a medida que entra en un estado más ordenado, la entropía general del sistema aumenta, lo que contribuye a la favorabilidad termodinámica de un polipéptido plegado. [14]
Como se puede observar en el diagrama del embudo de plegado , el polipéptido se encuentra en su estado energético más alto cuando se despliega en solución acuosa . A medida que forma intermediarios de plegamiento localizados, o glóbulos fundidos, la energía del sistema disminuye. El polipéptido continuará plegándose a estados de menor energía mientras estas conformaciones sean cinéticamente accesibles. En este caso, una conformación nativa no tiene que estar en el mínimo de energía más bajo del diagrama como se muestra, simplemente debe existir en su conformación natural y cinéticamente accesible en los sistemas biológicos. [13]
La formación de un núcleo hidrofóbico requiere que las estructuras superficiales de este agregado mantengan contacto tanto con el disolvente polar como con las estructuras internas. Para ello, estas estructuras superficiales suelen contener propiedades anfipáticas . Una hélice alfa expuesta en la superficie puede tener residuos no polares en una posición N+3, N+4, lo que permite que la hélice alfa exprese propiedades no polares en un lado cuando se divide longitudinalmente a lo largo del eje. Observe, en el diagrama, la presencia de aminoácidos no polares (oro) a lo largo de un lado de la hélice cuando se ve a través del eje longitudinal, así como aminoácidos cargados/polares a lo largo de la otra cara. Esto proporciona a esta estructura las propiedades anfipáticas longitudinales necesarias para la agregación hidrofóbica a lo largo del lado no polar. De manera similar, las cadenas beta también pueden adoptar esta propiedad con una simple alternancia de residuos polares y no polares. Cada cadena lateral N+1 ocupará espacio en el lado opuesto de la cadena beta. [15]