HNRNPA1

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.

La ribonucleoproteína A1 nuclear heterogénea es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HNRNPA1 . ^[2] Las mutaciones en hnRNP A1 son causantes de la esclerosis lateral amiotrófica y del síndrome de proteinopatía multisistémica .

Función

Este gen pertenece a la subfamilia A/B de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP) expresadas de forma ubicua. Los hnRNP son proteínas de unión a ARN y forman complejos con ARN nuclear heterogéneo (hnRNA). Estas proteínas están asociadas con pre-ARNm en el núcleo y parecen influir en el procesamiento del pre-ARNm y otros aspectos del metabolismo y transporte del ARNm. Si bien todos los hnRNP están presentes en el núcleo, algunos parecen viajar entre el núcleo y el citoplasma. Las proteínas hnRNP tienen distintas propiedades de unión a ácidos nucleicos. La proteína codificada por este gen tiene dos repeticiones de dominios cuasi-RRM que se unen a los ARN en el dominio N-terminal que son fundamentales para la especificidad y la unión del ARN. La proteína también tiene una región de arginina-glicina-glicina (RGG) rica en glicina llamada caja RGG que permite la unión de proteínas y ARN. Afecta a muchos genes críticos que son responsables de controlar las vías metabólicas a nivel transcripcional, postranscripcional, de traducción y postraduccional. Es una de las proteínas centrales más abundantes de los complejos hnRNP y está localizada en el nucleoplasma. Esta proteína, junto con otras proteínas hnRNP, se exporta desde el núcleo, probablemente unida al ARNm, y se reimporta inmediatamente. Su secuencia de localización nuclear (NLS) M9, una región rica en glicina aguas abajo de la caja RGG, actúa como señal de localización nuclear y de exportación nuclear. La proteína codificada participa en el empaquetamiento del pre-ARNm en partículas hnRNP, el transporte de ARNm poli A + desde el núcleo al citoplasma y puede modular la selección del sitio de empalme. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen, pero solo dos transcripciones están completamente descritas. Estas variantes tienen múltiples sitios de inicio de transcripción alternativos y múltiples sitios poliA. ^[3]

También se sabe que las modificaciones postraduccionales afectan la función de hnRNP A1. La metilación de los residuos de arginina en la caja RGG puede regular la actividad de unión al ARN. Las quinasas como la proteína quinasa C (PKC), las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y las quinasas S6 ribosómicas (S6K) fosforilan residuos de serina en los terminales N y C para regular la función. La fosforilación de la región C-terminal provoca la acumulación citoplasmática de la proteína. Sin embargo, la adición del resto O-GlcNAcilación (GlcNAc) a la serina o treonince es una modificación común y reversible que altera la unión de la proteína a la carioferina beta (Transportina-1), lo que resulta en la localización nuclear de hnRNPA1. ^[4]

Interacciones

Se ha demostrado que hnRNP A1 interactúa con BAT2 , ^[5] endonucleasa 1 específica de la estructura de solapa ^[6] e IκBα . ^[7]

Papel en los virus

hnRNP A1 participa en el ciclo de vida del ADN, los virus de ARN de sentido positivo y ARN de sentido negativo se encuentran en múltiples etapas posteriores a la infección. El papel de las proteínas en los ciclos de vida viral varía según el virus y puede incluso desempeñar papeles contradictorios. En algunos, promueve la replicación viral, mientras que en otros la anula.

El efecto antiviral de hnRNP A1 está presente en el modelo de cultivo celular del virus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTLV-1). hnRNP A1 inhibe la unión de la proteína Rex a su elemento de respuesta en la repetición terminal larga (LTR) 3' de todos los ARN virales. La expresión ectópica de hnRNP A1 antagoniza la actividad postranscripcional de Rex mediante unión competitiva, provocando una respuesta antiviral contra la infección por HTLV-1 al afectar negativamente la tasa de replicación viral. En el caso del virus de la hepatitis C (VHC), un virus de ARN de sentido positivo, hnRNP A1 interactúa con una región crucial cerca del extremo 3' del marco de lectura abierto (ORF) del virus llamado elemento de replicación que actúa en cis. Cuando hnRNP A1 está regulado positivamente, la replicación del VHC disminuye y cuando hnRNPA1 está regulado negativamente, la replicación del VHC aumenta.

El efecto proviral de hnRNP A1 está presente en el modelo de infección por el virus Sindbis (un virus de ARN de sentido positivo). Se ha encontrado que hnRNP A1 está redistribuido en el sitio citoplásmico de replicación viral unido a la región 5' UTR del ARN viral, promoviendo la síntesis de ARN de cadena negativa. hnRNP A1 tiene un papel similar en la infección por el virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV), en la que hnRNP A1 coinmunoprecipita con la proteína de la nucleocápside de PEDV durante la infección. hnRNP A1 también se une a secuencias líderes terminales y secuencias intergénicas que son cruciales para una replicación viral eficiente. También se han observado tendencias similares en las infecciones por rinovirus (HRV), enterovirus 71 (EV-71) y reovirus aviar (ARV).

En el caso de algunos virus, como el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1), se han reportado resultados contradictorios en diferentes estudios de investigación. Monette et al. informaron una mayor expresión endógena de hnRNP A1 después de la infección por VIH-1, ya que se consideró que los niveles mejorados de hnRNPA1 eran favorables para el virus. También encontraron que la regulación negativa de hnRNPA1 afectaba negativamente la replicación viral. Por el contrario, Zahler et al. encontró que la sobreexpresión de hnRNP A1 in vitro afectó negativamente la replicación viral. Como resultado, el papel de hnRNPA1 en el ciclo de vida del VIH-1 es algo controvertido. ^[4]

Papel en otras enfermedades

Las mutaciones en hnRNP A1 son una causa de esclerosis lateral amiotrófica y proteinopatía multisistémica .

hnRNP A1 antagoniza la senescencia celular y la inducción del fenotipo secretor asociado a la senescencia mediante la estabilización de los ARNm de Oct-4 y sirtuina 1 . ^{[8] [9]}

Referencias

1. "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
2. Saccone S, Biamonti G, Maugeri S, Bassi MT, Bunone G, Riva S, Della Valle G (marzo de 1992). "Asignación del gen de la ribonucleoproteína A1 nuclear heterogénea humana (HNRPA1) al cromosoma 12q13.1 mediante hibridación in situ competitiva de ADNc". Genómica . 12 (1): 171–4. doi :10.1016/0888-7543(92)90424-Q. PMID  1733858.
3. "Entrez Gene: ribonucleoproteína A1 nuclear heterogénea HNRPA1".
4. Kaur R, Lal SK (marzo de 2020). "Las múltiples funciones de la ribonucleoproteína A1 heterogénea en las infecciones virales". Reseñas en Virología Médica . 30 (2): e2097. doi :10.1002/rmv.2097. PMC 7169068 . PMID  31989716. 
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6. Chai Q, Zheng L, Zhou M, Turchi JJ, Shen B (diciembre de 2003). "Interacción y estimulación de las actividades de la nucleasa FEN-1 humana por la ribonucleoproteína A1 nuclear heterogénea en el procesamiento del segmento alfa durante la maduración del fragmento de Okazaki". Bioquímica . 42 (51): 15045–52. doi :10.1021/bi035364t. PMID  14690413.
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Otras lecturas

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