HNRNPA1

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HNRNPA1 . ^[4] Las mutaciones en hnRNP A1 son causantes de la esclerosis lateral amiotrófica y del síndrome proteinopatía multisistémica .

Función

Este gen pertenece a la subfamilia A/B de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP) expresadas de forma ubicua. Las hnRNP son proteínas de unión al ARN y forman complejos con el ARN nuclear heterogéneo (hnRNA). Estas proteínas están asociadas con los pre-ARNm en el núcleo y parecen influir en el procesamiento del pre-ARNm y otros aspectos del metabolismo y transporte del ARNm. Si bien todas las hnRNP están presentes en el núcleo, algunas parecen desplazarse entre el núcleo y el citoplasma. Las proteínas hnRNP tienen propiedades de unión a ácidos nucleicos distintas. La proteína codificada por este gen tiene dos repeticiones de dominios cuasi-RRM que se unen a los ARN en el dominio N-terminal que son fundamentales para la especificidad y la unión del ARN. La proteína también tiene una región arginina-glicina-glicina (RGG) rica en glicina llamada caja RGG que permite la unión de proteínas y ARN. Afecta a muchos genes críticos que son responsables de controlar las vías metabólicas a nivel transcripcional, postranscripcional, traduccional y postraduccional. Es una de las proteínas centrales más abundantes de los complejos hnRNP y se localiza en el nucleoplasma. Esta proteína, junto con otras proteínas hnRNP, se exporta desde el núcleo, probablemente unida al ARNm, y se reimporta inmediatamente. Su secuencia de localización nuclear (NLS) M9, una región rica en glicina aguas abajo de la caja RGG, actúa como una señal de localización nuclear y exportación nuclear. La proteína codificada está involucrada en el empaquetamiento de pre-ARNm en partículas hnRNP, el transporte de poli A + ARNm desde el núcleo hasta el citoplasma y puede modular la selección del sitio de empalme. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen, pero solo dos transcripciones están completamente descritas. Estas variantes tienen múltiples sitios de inicio de transcripción alternativos y múltiples sitios poliA. ^[5]

También se sabe que las modificaciones postraduccionales afectan la función de hnRNP A1. La metilación de los residuos de arginina en la caja RGG puede regular la actividad de unión al ARN. Las quinasas como la proteína quinasa C (PKC), las quinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPK) y las quinasas ribosomales S6 (S6K) fosforilan residuos de serina en las terminales N y C para regular la función. La fosforilación de la región C-terminal causa la acumulación citoplasmática de la proteína. Sin embargo, la adición de la fracción O-GlcNAcilación (GlcNAc) a la serina o treonina es una modificación común y reversible que altera la unión de la proteína a la carioferina beta (transportina-1), lo que da como resultado la localización nuclear de hnRNPA1. ^[6]

Interacciones

Se ha demostrado que hnRNP A1 interactúa con BAT2 , ^[7] la endonucleasa 1 específica de la estructura del colgajo ^[8] y IκBα . ^[9]

Papel en los virus

La hnRNP A1 está involucrada en el ciclo de vida del ADN, ARN de sentido positivo y ARN de sentido negativo. Los virus se encuentran en múltiples etapas posteriores a la infección. El papel de las proteínas en los ciclos de vida virales varía según el virus e incluso puede desempeñar papeles contradictorios. En algunos, promueve la replicación viral, mientras que en otros, la anula.

El efecto antiviral de hnRNP A1 está presente en el modelo de cultivo celular del virus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTLV-1). hnRNP A1 inhibe la unión de la proteína Rex a su elemento de respuesta en la repetición terminal larga (LTR) 3' de todos los ARN virales. La expresión ectópica de hnRNP A1 antagoniza la actividad postranscripcional de Rex a través de la unión competitiva, lo que provoca una respuesta antiviral contra la infección por HTLV-1 al afectar negativamente la tasa de replicación viral. En el caso del virus de la hepatitis C (VHC), un virus de ARN de sentido positivo, hnRNP A1 interactúa con una región crucial cerca del extremo 3' del marco de lectura abierto (ORF) del virus llamado elemento de replicación que actúa en cis. Cuando hnRNP A1 se regula al alza, la replicación del VHC disminuye y cuando hnRNPA1 se regula a la baja, la replicación del VHC aumenta.

El efecto proviral de hnRNP A1 está presente en el modelo de infección por el virus Sindbis (un virus de ARN de sentido positivo). Se ha descubierto que hnRNP A1 se redistribuye en el sitio citoplasmático de replicación viral unido a la región 5' UTR del ARN viral, lo que promueve la síntesis de ARN de cadena negativa. hnRNP A1 tiene un papel similar en la infección por el virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV), en la que hnRNP A1 co-inmunoprecipita con la proteína de la nucleocápside del PEDV durante la infección. hnRNP A1 también se une a secuencias líderes terminales y secuencias intergénicas que son cruciales para una replicación viral eficiente. También se han observado tendencias similares en infecciones por rinovirus (HRV), enterovirus 71 (EV-71) y reovirus aviar (ARV).

En el caso de algunos virus, como el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1), se han publicado resultados contradictorios en diferentes estudios de investigación. Monette et al. informaron de un aumento de la expresión endógena de hnRNP A1 después de la infección por VIH-1, ya que se consideró que los niveles aumentados de hnRNPA1 eran favorables para el virus. También descubrieron que la regulación negativa de hnRNPA1 afectaba negativamente a la replicación viral. Por el contrario, Zahler et al. descubrieron que la sobreexpresión de hnRNP A1 in vitro afectaba negativamente a la replicación viral. Como resultado, el papel de hnRNPA1 en el ciclo de vida del VIH-1 es algo controvertido. ^[6]

Papel en otras enfermedades

Las mutaciones en hnRNP A1 son causa de esclerosis lateral amiotrófica y proteinopatía multisistémica .

La hnRNP A1 antagoniza la senescencia celular y la inducción del fenotipo secretor asociado a la senescencia al estabilizar los ARNm de Oct-4 y sirtuina 1. ^{[10] [11]}

Referencias

1. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000046434 – Ensembl , mayo de 2017
2. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
3. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. Saccone S, Biamonti G, Maugeri S, Bassi MT, Bunone G, Riva S, Della Valle G (marzo de 1992). "Asignación del gen de la ribonucleoproteína nuclear heterogénea humana A1 (HNRPA1) al cromosoma 12q13.1 mediante hibridación in situ competitiva de ADNc". Genómica . 12 (1): 171–4. doi :10.1016/0888-7543(92)90424-Q. PMID  1733858.
5. "Gen Entrez: ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 HNRPA1".
6. Kaur R, Lal SK (marzo de 2020). "Los múltiples roles de la ribonucleoproteína A1 heterogénea en las infecciones virales". Reseñas en virología médica . 30 (2): e2097. doi :10.1002/rmv.2097. PMC 7169068. PMID 31989716  . 
7. Lehner B, Semple JI, Brown SE, Counsell D, Campbell RD, Sanderson CM (enero de 2004). "Análisis de un sistema de dos híbridos de levadura de alto rendimiento y su uso para predecir la función de las proteínas intracelulares codificadas dentro de la región MHC de clase III humana". Genomics . 83 (1): 153–67. doi :10.1016/S0888-7543(03)00235-0. PMID  14667819.
8. Chai Q, Zheng L, Zhou M, Turchi JJ, Shen B (diciembre de 2003). "Interacción y estimulación de las actividades de la nucleasa FEN-1 humana por la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 en el procesamiento del segmento alfa durante la maduración del fragmento de Okazaki". Bioquímica . 42 (51): 15045–52. doi :10.1021/bi035364t. PMID  14690413.
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Lectura adicional

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• Buvoli M, Cobianchi F, Bestagno MG, Mangiarotti A, Bassi MT, Biamonti G, Riva S (1990). "El empalme alternativo en el gen humano para la proteína central A1 genera otra proteína hnRNP". EMBO J . 9 (4): 1229–35. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08230.x. PMC  551799 . PMID  1691095.
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• Biamonti G, Buvoli M, Bassi MT, Morandi C, Cobianchi F, Riva S (1989). "Aislamiento de un gen activo que codifica la proteína hnRNP humana A1. Evidencia de empalme alternativo". J. Mol. Biol . 207 (3): 491–503. doi :10.1016/0022-2836(89)90459-2. PMID  2760922.
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