La historia de la fagocitosis es un relato de los descubrimientos de células, conocidas como fagocitos , que son capaces de comer otras células o partículas, y cómo eso finalmente estableció la ciencia de la inmunología . [1] [2] La fagocitosis se usa ampliamente de dos maneras en diferentes organismos, para alimentarse en organismos unicelulares (protistas) y para la respuesta inmune para proteger el cuerpo contra infecciones en metazoos. [3] Aunque se encuentra en una variedad de organismos con diferentes funciones, su proceso fundamental es la ingestión celular de materiales extraños (externos) y, por lo tanto, se considera un proceso conservado evolutivamente. [4]
La teoría y el concepto biológicos, las observaciones experimentales y el nombre fagocito (del griego antiguo φαγεῖν (phagein) 'comer' y κύτος (kytos) 'célula') fueron introducidos por el zoólogo ucraniano Élie Metchnikoff en 1883, momento considerado como el fundamento o nacimiento de la inmunología. [5] [6] El descubrimiento de los fagocitos y el proceso de inmunidad innata le valieron a Metchnikoff el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1908 y el epíteto de "padre de la inmunidad natural". [7]
Sin embargo, el proceso celular ya se conocía antes de los trabajos de Metchnikoff, aunque con descripciones no concluyentes. La primera descripción científica fue de Albert von Kölliker, quien en 1849 informó de un alga que se comía un microbio. En 1862, Ernst Haeckel demostró experimentalmente que algunas células sanguíneas de una babosa podían ingerir partículas externas. [8] Para entonces, se acumulaban evidencias de que los leucocitos pueden comer células al igual que los protistas, pero no fue hasta que Metchnikoff demostró que leucocitos específicos (en su caso, los macrófagos ) se comen células que se comprendió el papel de la fagocitosis en la inmunidad. [9] [10]
La fagocitosis se observó por primera vez como un proceso por el cual los organismos unicelulares comen su alimento, generalmente organismos más pequeños como protistos y bacterias. El científico suizo Albert von Kölliker dio el primer relato definitivo en 1849. [8] Como informó en la revista Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie , Kölliker describió el proceso de alimentación de un alga similar a una ameba, Actinophyrys sol (un heliozoo ). Bajo el microscopio, notó que el protisto engulló y tragó (el proceso ahora llamado endocitosis) un organismo pequeño, al que llamó infusorios (un nombre genérico para los microbios en ese momento). La traducción moderna de su descripción dice:
El animal que se alimenta de los infusorios (es decir, atrapado por las espinas) va alcanzando poco a poco la superficie del animal (es decir, Actinophyrys ), en particular, el hilo que lo atrapó se acorta hasta desaparecer o, como sucede a menudo, una vez atrapado en el espacio del hilo, el hilo se desenrolla alrededor de la presa cuando están muy juntos y en la superficie del cuerpo celular... El lugar de la superficie celular donde se encuentra el animal atrapado se convierte gradualmente en un hoyo cada vez más profundo en el que la presa, que está adherida por todas partes a la superficie celular, va a parar. Ahora, al seguir tirando de la pared del cuerpo, el hoyo se hace más profundo y la presa que antes estaba en el borde de Actinophrys desaparece por completo y, al mismo tiempo, los hilos de captura, que todavía se encuentran con sus puntas una contra la otra, se anulan entre sí y se extienden de nuevo. Finalmente, los bordes "estrangulan" el hueso, de modo que éste adquiere forma de matraz ( flaschenformig ) y todos los lados se fusionan cada vez más entre sí, de modo que el hueso se cierra completamente y la presa queda completamente dentro del citoplasma cortical. [11]
El proceso general propuesto por Kölliker se correlaciona con la comprensión moderna de la fagocitosis como método de alimentación. El filamento y el espacio entre filamentos son pseudópodos , la fosa que se profundiza gradualmente es la endocitosis, la estructura en forma de flaschenformig es el fagosoma . [11] [12] [13]
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La primera demostración de la fagocitosis como una propiedad de los leucocitos, las células inmunes, fue del zoólogo alemán Ernst Haeckel . [14] [15] En 1846, el médico inglés Thomas Wharton Jones había descubierto que un grupo de leucocitos , a los que llamó "células granulares" (posteriormente renombradas e identificadas como eosinófilos [16] ), podían cambiar de forma, fenómeno posteriormente llamado movimiento ameboide . Jones estudió la sangre de diferentes animales, desde invertebrados hasta mamíferos, [17] [18] [19] y notó que la sangre de un pez marino ( raya ) tenía células que podían moverse por sí mismas y remarcó que "las células granulares al principio presentaban cambios de forma más notables". [20] Sin embargo, otros científicos confirmaron sus hallazgos, entre ellos, el médico alemán Johann Nathanael Lieberkühn en 1854 concluyó que el movimiento no era para ingerir alimentos o partículas. [8]
Haeckel, que refutó la conclusión de Lieberkühn, descubrió que dichas células podían ingerir partículas, incluso las introducidas experimentalmente. En 1862, Haeckel inyectó tinta china (o índigo [21] ) en una babosa marina, Tethys , y observó cómo los tejidos absorbían el color. Mientras extraía la sangre, descubrió que las partículas de color se acumulaban en el citoplasma de algunas células sanguíneas. [8] Era una evidencia directa de la fagocitosis por parte de las células inmunes. [14] [21] Haeckel informó sobre su experimento en una monografía Die Radiolarien (Rhizopoda Radiaria): Eine Monographie. [22]
En 1869, Joseph Gibbon Richardson, del Hospital de Pensilvania, observó leucocitos ameboides en sus propias células salivales, en la orina de un individuo hospitalizado por problemas renales y de vejiga y en la orina de un caso de cistitis . Observó en la muestra de pus que una célula tenía una "molécula" en movimiento en su interior, la célula se agrandó gradualmente y finalmente se rompió como "la de un enjambre de abejas en una colmena". [23] Planteó la hipótesis de que "no parece improbable que los glóbulos blancos, ya sea en los capilares o en los ganglios linfáticos, recolecten durante sus movimientos amebaformes, esos gérmenes de bacterias que, según mis propios experimentos, siempre existen en la sangre en mayor o menor cantidad". [24] [25] Aunque generalmente se pasa por alto en el estudio de la fagocitosis, [26] después de que se publicara originalmente en el Informe del Hospital de Pensilvania , [27] se reprodujo en otras revistas. [23] [28] [29]
En 1869, el médico ruso Kranid Slavjansky publicó su investigación sobre la inyección de índigo y cinabrio en cobayas y conejos en Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin (posteriormente rebautizado como Virchows Archiv ) . [30] Slavjansky descubrió que los leucocitos absorben fácilmente el índigo y el cinabrio, al igual que las células del tracto respiratorio ( alvéolos ). Observó que las células alveolares se comportaban como los leucocitos a medida que se distribuían en los alvéolos y el moco bronquial, [31] lo que le hizo sugerir que las células tisulares eran la fuente de absorción de partículas en los pulmones. [26] Concluyó:
Da jene Zellen zinnoberhaltig sind, so liegt es auf der Hand, sie als weisse Blutzellen anzunehmen, welche aus den Gefässen herauswandernd und kein freies Pigment in den Lungen-Alveolen findend, wie das der Fall in den Versuchen ist, wo man Zinnober in das Blut injicirt, nachdem man dos Tage früher Indigo in die Lunge eingeführt hat, als zinnoberhaltige Zellen erscheinen... entweder sind es ausgewanderte weisse Blutkörperchen, welche die Schleim-metamorphose durchgemacht haben und auf diese Weise in Schleimkörperchen übergegangen sind, oder sie können von den Epitelios cilíndricos metamorfoseados de los estambres de la capa bronquial. [Como esas células contienen cinabrio, es natural suponer que son glóbulos blancos que migran fuera de los vasos y no encuentran pigmento libre en los alvéolos pulmonares, como es el caso en los experimentos en los que se utiliza cinabrio. Se introducen en la sangre después de introducir índigo en los pulmones dos días antes de que aparezcan las células de cinabrio... o bien son glóbulos blancos migrados que han sufrido una metamorfosis mucosa y se han convertido así en corpúsculos mucosos, o pueden proceder del epitelio columnar metamorfoseado de los bronquios. mucosas.] [30]
En 1875, el médico canadiense William Osler, del McGill College, publicó un artículo sobre la patología del pulmón de los mineros en el Canada Medical and Surgical Journal. [32] Osler había examinado un caso de neumoconiosis en dos mineros. En la autopsia de uno de los mineros que murió a causa de la enfermedad, encontró leucocitos y células pulmonares (células alveolares) que contenían partículas de carbón (carbono). [26] En cuanto a las células sanguíneas, no estaba convencido de que las partículas de carbón fueran absorbidas por las células; en cambio, sugirió que "deben considerarse como los elementos celulares originales de los alvéolos", admitiendo que carecía de "los conocimientos necesarios para decidir". Pero en cuanto a las células pulmonares, su observación fue clara:
En el interior de todas estas células pulmonares, las partículas de carbono se encuentran en cantidades extraordinarias, llenando las células en distintos grados. Algunas están tan densamente apiñadas que no se puede detectar ni un rastro de sustancia celular; lo más común es que quede libre un borde de protoplasma, o en un punto cercano a la circunferencia, el núcleo, que en estas células es casi siempre excéntrico, se ve descubierto... Se observó un ejemplar sumamente curioso: en un trozo alargado de carbono había tres células adheridas, una en cada extremo y una tercera en el medio; de modo que el conjunto tenía un asombroso parecido con una pesa de gimnasia. Al principio, apenas podía creerlo, hasta que, tocando la tapa superior con una aguja y haciendo que todo girara, me convencí por completo de que los extremos de la varilla estaban completamente incrustados en los corpúsculos y la parte media completamente rodeada por otro. [33]
El informe de Oslar continuó con su observación experimental. Inyectó tinta china en las axilas y pulmones de gatitos. [32] En la autopsia de un gatito de dos días, notó leucocitos y células tisulares grandes, que mostraban movimientos ameboides , que contenían la tinta. Sin embargo, no pudo averiguar cómo se extendía la tinta dentro de las células, ya que accidentalmente dejó caer y rompió su portaobjetos. En un gatito de cuatro semanas, descubrió que la tinta también se acumulaba en casi todas las células sanguíneas y pulmonares, y dichas células estaban tan apiñadas que bajo un microscopio "casi no se podía ver nada". [33] Estaba convencido de que existía un proceso celular de absorción de partículas ("materiales irritantes", como los llamaba [26] ), que consideraba como una "intravasación" o "ingestión", ya que concluyó:
Aquí se trata de una infiltración, o más bien de una ingestión de los glóbulos coloreados en otros. Muchos lo niegan, pero, por lo que he observado, no cabe duda de ello. En estos glóbulos se veían hasta seis o diez, mientras que en otros no se veían los contornos de los glóbulos rojos, como si las células hubieran absorbido sólo la materia colorante. [33]
El zoólogo ucraniano Élie Metchnikoff descubrió la propiedad fagocítica del macrófago, un leucocito especializado, y su papel en la inmunidad. Sin embargo, no descubrió los fagocitos ni la fagocitosis, como se describe a menudo en los libros. [34] Metchnikoff había estado trabajando como profesor de zoología y anatomía comparada en la Universidad de Odessa , Ucrania (entonces Imperio ruso), desde 1870. [35] En 1880, sufrió una crisis nerviosa, en parte debido a la fiebre tifoidea terminal de su esposa Olga Belokopytova, e intentó suicidarse inyectándose una muestra de sangre de un individuo con fiebre recurrente. [36] Para entonces, tenía un gran interés en la teoría de la selección natural de Charles Darwin y había estado investigando el origen de los metazoos. [37]
Basándose en el conocimiento de la ingestión de células en los metazoos primitivos, Metchnikoff creía que el ancestro común de los metazoos debía ser un organismo simple que se alimentaba de células. Su observación experimental inicial en 1880 en Nápoles, Italia, mostró que dicha digestión intracelular ocurre en el parénquima (células tisulares) de los celentéreos, y se convenció de que el metazoo original debía ser así. [38] Llamó a este hipotético ancestro metazoario parenchymella [34] (más tarde conocido comúnmente como phagocytella ; [39] el término parechymella adoptado para el nombre de las larvas de las demosponjas. [40] [41] ) Esto era una contradicción directa con la hipótesis de Ernst Haeckel , un zoólogo alemán y firme partidario de la teoría de Darwin. En 1872, Haeckel había formulado una teoría (como parte de su teoría evolutiva llamada ley biogenética ) de que un ancestro metazoario debe ser como una gástrula , una etapa embrionaria que experimenta invaginación como la que se observa en los cordados. [42] Llamó al ancestro hipotético gastrea. [38]
Para reforzar su teoría de la parénquima, Metchnikoff pensó en varias formas de buscar la ingestión de células como un proceso fundamental en los metazoos. [39] En el verano de 1880, renunció a la Universidad de Odessa y se mudó a Messina , una ciudad costera en Sicilia, donde pudo realizar una investigación privada. Su estudio inicial sobre esponjas indicó que las células mesodérmicas y endodérmicas (pared del tejido corporal) realizaban movimientos ameboides y se alimentaban de células. Sus experimentos anteriores con gusanos planarios ya mostraban que el endodermo se forma mediante células migratorias, y no por invaginación. [43] Su estudio crítico provino de las larvas ( bipinnaria ) de una estrella de mar, Astropecten pentacanthus (posteriormente reclasificada como Astropecten irregularis ). [44]
Metchnikoff observó que la cubierta corporal de la estrella de mar transparente estaba formada por las capas externa ( ectodermo ) e interna (endodermo), y que el espacio entre las capas estaba lleno de células endodérmicas en movimiento. Cuando inyectó colorante carmín (un tinte rojo) en la estrella de mar, descubrió que las células ameboides absorbían el colorante (se lo comían) a medida que se volvían de color rojo. [43] Señaló: "Me resultó fácil demostrar que estos elementos se apoderaban de cuerpos extraños de naturaleza muy variada por medio de sus procesos vivos, y algunos de estos cuerpos sufrían una verdadera digestión dentro de las células ameboides". [2] Luego, concibió una idea novedosa: si las células podían comer partículas externas, debían ser responsables de comer materiales dañinos y patógenos como bacterias para proteger el cuerpo, el proceso clave para la inmunidad. [43]
Una tarde de diciembre de 1880, cuando se quedó solo en casa mientras su familia iba a ver un espectáculo de circo, se dio cuenta de que su idea podía ponerse a prueba perforando larvas de estrellas de mar vivas. Recogió ejemplares frescos de la orilla del mar y algunas espinas de rosa en el camino a casa. [45] Descubrió lo que había hipotetizado, que la célula ameboide se reúne alrededor de la espina de rosa como para comer cuando esta atraviesa la piel, y predijo que lo mismo sucedería en los humanos como una forma de defensa corporal. [2] Resumiendo el experimento, dijo:
Supuse que, si mi suposición era correcta, una espina introducida en el cuerpo de una larva de estrella de mar, desprovista de vasos sanguíneos y sistema nervioso, tendría que ser rápidamente rodeada por las células móviles, de manera similar a lo que le sucede a un dedo humano con una astilla. Dicho y hecho. En el matorral de nuestra casa, el mismo matorral donde unos días antes habíamos montado un «árbol de Navidad» para los niños sobre un mandarino, recogí algunas espinas de rosa para introducirlas inmediatamente bajo la piel de la magnífica larva de estrella de mar, transparente como el agua. Estaba tan emocionado que no pude dormir en toda la noche por el temor al resultado de mi experimento, y a la mañana siguiente, a una hora muy temprana, observé con inmensa alegría que el experimento había sido un éxito perfecto. Este experimento formó la base de la teoría de la fagocitosis, a cuya elaboración consagré los siguientes 25 años de mi vida. Así, fue en Messina donde se produjo el punto de inflexión en mi vida científica. [10]